Sci Adv：精神分裂症大脑功能和认知异常
认知功能障碍是包括精神分裂症(schizophrenia, SZ)在内的许多精神疾病的核心特征，并且与大脑激活和功能连接异常有关。然而，目前尚不清楚认知障碍如何与功能连接失调和任务激活异常有关。
本研究使用最近开发的“活动流映射(Activity flow mapping)”方法将精神分裂症大脑功能连接与任务下异常激活联系起来，用以描述精神分裂症的认知功能障碍。
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广泛性认知障碍是SZ最普遍和最稳定的标志之一。功能磁共振成像(fMRI)已将SZ的认知功能障碍与局部大脑活动和功能连接异常联系起来。功能连接(functional connectivity, FC)被定义为不同大脑区域间的统计依赖性，有助于测试SZ的“连接失调”假说。
尽管大量证据显示精神分裂症的FC异常，但异常的FC是如何导致异常的任务诱发激活及认知功能缺陷的却尚不清楚。
最近，受联结主义计算建模原理启发，研究者开发了“活动流映射”的建模方法将大脑激活和FC联系起来。这种方法解释了给定的脑区激活是如何由分布式FC和激活产生的（图1）。
该方法已被用于预测健康成年人的任务诱发激活。将该方法应用于临床数据可以帮助研究异常连接和活动流是如何影响认知缺陷直接相关的异常激活。
图1. 活动流算法
脑区j的任务诱发激活可由其他所有脑区i的激动之和乘以这些脑区与j的功能连接来预测。活动流的关键假设是激活是由FC估计值表征的分布式过程产生。如果SZ的异常激活反映了分布式过程，那么活动流预测应能重复实证数据中的组激活差异。
方 法
本研究选取了OpenNeuro数据库中的健康成人(n=93)和SZ(n=36), 所有SZ在实验时均为在接受治疗。研究收集了静息态、任务态数据和结构像数据，并采用fMRIprep和Ciftify进行数据预处理。
灰度数据降低采样到Cole-Anticevic全脑网络分区(CAB-NP)图谱（包括718个皮层和皮层下脑区）上。由于头动过大剔除了6名HC和12名SZ。实验任务为空间容量工作记忆(WM)任务(图2)。
图2.空间容量工作记忆任务(SCAP)
A. 任务范式。B. 准确率结果。组别和任务难度主效应显著。
1.任务激活估计
使用标准GLM拟合SCAP任务从编码到反应间(6.5-9.5s)的活动。先在个体水平内用高WM负载减低WM负载的活动，再进行组间比较。此外，还在CAB-NP图谱的12个功能网络内进行了相同分析。组间差异显著的脑区作为ROI进行后续分析。
2.FC估计
静息态和任务态数据(非WM任务)连接起来组成单个时间序列被用于估计FC。采用主成分回归法计算给定脑区的FC，得到每个脑区的主成分。
3.活动流映射
公式
原理如图1。
注意预测给定脑区的激活时，任何有组间激活差异的脑区都被排除以确保预测不单纯依赖于功能异常脑区的连接。
4.模拟FC干预
使用回归模型将患者ROI激活与HC激活水平相匹配。由此产生的 β 权重被解释为“模拟 FC”。使用活动流映射来生成 SCAP 任务准确率的预测，并将其与原始数据进行比较。
结 果
1.任务诱发激活异常
SZ在左侧腹侧扣带回皮层（ACC）、右侧内侧颞区（MST）、右侧外侧裂后鳃盖骨(PO)和右后脑岛(PI)的激活异常（图3）。
SZ的这些区域在高vs.低WM负载条件下的去激活更弱。网络水平上检验发现，默认网络(DMN)呈现出相同的活动模式。ROI和网络水平的异常激活和行为表现呈现相关。
图3. SCAP任务相关大脑活动
A. 组间差异 (高vs.低WM负载，pFWE < 0.05). B. CAB-NP大脑分割。C. 网络水平组间差异 (pFWE < 0.05).
2.FC异常
基于ROI组间FC的差异有限(SZ>HC: 左MST-右小脑/纹状体；SZ<HC: 右PI-右ACC)。而网络水平的FC组间无差异。
3.活动流预测异常激活
活动流映射成功的预测了两组被试全脑的活动模式(图4)，两组全脑预测没有显著性差异。ROI和网络预测组间差异见图4。
图4.活动流映射预测异常激活
A. 真实和预测的组间差异。B. ROI和DMN的真实和预测的激活。* P < 0.05
4.预测异常行为
所有ROI的激活和个体行为的相关如图5。
图5. 激活预测行为
A.SCAP准确率与实际激活或预测激活的相关。B.实际任务准确率和活动流映射得到的准确率的比较
5.模拟FC干预
平均真实FC和模拟FC间的差异如图6。结果表明，每个目标脑区与顶叶和前额叶皮层之间的FC增加。结合感觉网络的降低，FC有助于使功能失调的激活和行为正常化。
图6.SZ假定的连接干预
A. 回归模型用于拟合SZ的FC到HC数据。B. 每个ROI平均数据驱动的FC干预权重。C. 需要最大和最小FC干预的脑区。D. 验证FC干预。E. 模拟FC生成的预测行为。
本研究通过“活动流映射”模拟了脑区间与任务相关活动的运动，作为FC的函数。结果表明，行为相关的异常激活可以由分布式空间的来源准确预测，这表明了FC对SZ产生异常活动和行为具有关键作用。
具体而言，SZ的感觉运动和认知控制网络间的活动流增加，导致任务状态下默认网络去激活减少，表明SZ无法抑制任务无关信息。
在以上结果的基础上，使用数据驱动的模拟，发现改变顶叶和前额叶皮层内的活动可改善SZ的大脑激活和行为表现，从而为个性化刺激干预方案提供线索。
Hearne LJ, Mill RD, Keane BP, Repovš G, Anticevic A, Cole MW. Activity flow underlying abnormalities in brain activations and cognition in schizophrenia. Sci Adv. 2021 Jul 14;7(29):eabf2513. doi: 10.1126/sciadv.abf2513. PMID: 34261649; PMCID: PMC8279516.