周新民教授：原发性肝癌免疫治疗进展
肝癌在线
原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌主要包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和HCC-ICC混合型3种不同病理学类型，其中HCC占85%～90%。肝癌的治疗方式如肝切除术或肝移植术仅适用于早期患者，随着分子靶向治疗、免疫治疗的进展，中晚期原发性肝癌患者拥有了越来越多的治疗选择。
随着医疗技术的创新发展，原发性肝癌的治疗在肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE、放射治疗、分子靶向药物治疗、免疫药物治疗上都有了很大进展，逐渐从局部治疗过渡到综合治疗。
在我国，肝癌切除术在肝癌的治疗中占有重要的位置，但术后5年复发率高，是阻碍肝癌患者长期生存的重要原因。自2007年起，分子靶向药物索拉非尼越来越多的应用于临床中，但由于其有效率低、毒副反应较大以及价格昂贵等缺点仍难满足临床的需要。此后经过十年的“沉默”，2017年肝癌的第二个一线靶向治疗药物仑伐替尼出现，以及后续出现的免疫治疗药物更是扩大了适用人群，为肝癌患者带来了巨大的生存获益。2019年版《原发性肝癌诊疗规范》中也开始强调系统治疗的重要性：对于晚期肝癌患者，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷、改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。接下来周新民教授着重介绍肝癌系统治疗中的免疫治疗进展。
随着化疗与靶向治疗在肝癌治疗中的普及，肝癌患者的预后与生存改善也达到一个瓶颈。免疫治疗药物的出现打破了这个僵局，伴随多个免疫抑制剂在肝癌治疗领域的临床研究推进，免疫治疗越来越凸显出在肝癌治疗中的巨大潜力。在HCC的各个阶段，免疫治疗药物均为具有潜在优势的单药疗法或联合疗法。
目前免疫抑制剂已获批适应症方案：
1.单药治疗：纳武利尤单抗(Nivolumab)，用于治疗接受过索拉非尼治疗后的HCC患者，属于二线免疫疗法。
2.单药治疗：帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)，用于治疗接受过索拉非尼治疗后的HCC患者，属于二线免疫疗法。
3.单药治疗：卡瑞丽珠单抗(Camrelizumab)，是我国首个获批肝癌适应症的PD-1单抗，用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期HCC患者的治疗。
4.联合治疗：PD-L1单抗阿替利珠单抗(Atezolizumab)+ VEGF拮抗剂贝伐珠单抗(Bevacizumab)，简称“T+A”联合疗法，其临床研究IMbrave 150是一项全球多中心、随机对照、开放性的Ⅲ期研究（PD-L1相关免疫抑制剂唯一的Ⅲ期研究），证实其安全性和有效性，是FDA批准的首个HCC一线免疫疗法。
临床布局焦点--值得期待的其他免疫抑制剂治疗方案：
1.单药治疗：帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)，针对索拉非尼治疗和/奥沙利铂方案治疗失败的晚期HCC，目前正在进行全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（KEYNOTE 394）。
2.单药治疗：替雷利珠单抗(Tislelizumab)，为探讨其作为后线治疗晚期HCC患者的疗效和安全性，目前正在进行一项Ⅱ期、开放、全球多中心的研究(RATIONALE 208)。此外，为比较其与索拉非尼作为一线治疗不可切除的HCC患者的疗效和安全性，目前正进行一项Ⅲ期、随机、开放、全球多中心的研究(RATIONALE 301)。
3.联合治疗：帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)+仑伐替尼(Lenvatinib)，为探讨此两种药物联合治疗对比仑伐替尼单药一线治疗不可切除的晚期HCC患者的有效性和安全性，目前正进行一项Ⅲ期、随机、双盲、全球多中心的研究(LEAP-002)。
4.联合治疗：阿替利珠单抗(Atezolizumab) +卡博替尼(Cabozantinib)，为探讨此两种药物联合一线治疗晚期HCC患者的有效性和安全性，目前正进行一项Ⅲ期、随机、开放、全球多中心的研究(COSMIC 312)。
5.联合治疗：纳武利尤单抗(Nivolumab)+伊匹木单抗(Ipilimumab)，为探讨两者联合对比索拉非尼或仑伐替尼单药方案一线治疗晚期HCC患者的疗效和安全性，目前正进行一项Ⅲ期、随机、开放、全球多中心的研究(CheckMate 9DW)。
6.联合治疗：德瓦鲁单抗(Durvalumab)+替西木单抗(Tremelimumab)，为探讨两者联合对比索拉非尼单药方案一线治疗晚期HCC患者的疗效和安全性，目前正进行一项Ⅲ期、随机、开放、全球多中心的研究(HIMALAYA)。
7.联合治疗：特瑞普利单抗(Triprilimab)+贝伐珠单抗(Bevacizumab)，也是为探讨两者联合对比索拉非尼单药方案一线治疗晚期HCC患者的疗效和安全性，目前正进行一项Ⅲ期、随机、开放、多中心的研究(JS 001)。
总体来看，联合疗法的客观缓解率(ORR，objective response rate)明显升高，但需要关注药物的3/4级副作用发生率，3/4级副作用发生率过高会大大降低药物的临床实用性，通过以上研究比较，“T+A”方案的3/4级副作用发生率要更低一些。
随着研究者对HCC分子靶向治疗、免疫治疗进行的不断探索，使得晚期HCC的一线治疗和二线治疗有了很多重大突破。目前的研究结果提示我们，肝癌的治疗过程从分子靶向治疗走向免疫治疗，但最终的方向应该是分子靶向治疗联合免疫治疗，联合治疗可以给晚期HCC患者带来更长的生存时间及更高的缓解率。针对HCC，目前还有更多的免疫治疗新药正在研发中，部分已经初步取得喜人成果，让我们拭目以待！
首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科（疑难肝病及人工肝中心）主治医师，医学博士。擅长各种病因导致的肝衰竭、肝硬化及其并发症的诊治。主要从事肝病尤其是肝衰竭诊疗相关基础与临床研究，以第一作者共发表相关中英文文章12篇。
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