广东药科大学：胰腺癌起始细胞外泌体通过CD44v6和Tspan8将恶性信息传递到非肿瘤起始细胞中
胰腺癌的肿瘤起始细胞分泌的外泌体能够重编程非肿瘤起始细胞，但具体的作用机制此前尚未被阐明。近日，来自广东药科大学附属第一医院和德国海德堡大学(Heidelberg University)外科医院胰腺外科中心的研究人员在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志上（IF6.217）发表文章，发现胰腺癌起始细胞外泌体上的CD44v6和Tspan8蛋白介导了恶性信息向非肿瘤起始细胞的传递。
图：CD44v6和Tspan8对CIC-TEX促进的非CIC重编程作用。CIC-TEX促进了v6敲除和Tsp8敲除的非CIC中干细胞特征的转变，CIC-TEX起到了中心作用。CD44v6的作用在于启动各种信号转导的激活并促进相应mRNA加工。而Tspan8是CIC-TEX与细胞相互作用的核心。通过干扰CD44v6和Tspan8活性阻断CIC-TEX结合和摄取可能是胰腺癌治疗的新选择。（CAM：细胞粘附分子，EMT：上皮间充质转化，RTK：受体酪氨酸激酶）
胰腺癌（PaCa）的死亡率在所有癌症类型里最高，发病率也在逐年增加。胰腺癌细胞的早期扩散、放疗和化疗抵抗导致的高死亡率是由少数肿瘤起始细胞（cancer-initiating cells，CIC）引起的，而这一过程主要是通过CIC分泌的外泌体（CIC-TEX）实现。
外泌体（Exo）是一种小的细胞外囊泡的亚群并由活细胞分泌。外泌体的膜结构是由脂质双层和膜附着的蛋白质组成，在外表面存在着一些突出的四次跨膜蛋白（tetraspanins）参与外泌体的生物识别和靶向作用。血浆中的外泌体包含有各种非随机募集的蛋白质、RNA和DNA。 外泌体内容物非常重要，在信息传递和影响靶细胞功能中发挥作用。CIC-TEX会重编程肿瘤基质、刺激血管生成、促进造血干细胞向免疫抑制细胞的分化、促进肿瘤细胞凋亡抵抗、促进肿瘤细胞运动和侵袭、促使非CIC细胞的恶性转变。在本研究中，研究人员对CIC-TEX对非CIC的功能影响进行了阐述，并选择敲低CIC细胞生物标志物CD44v6和Tspan8的细胞的外泌体对非CIC细胞进行处理。
胰腺癌中的CD44v6 CIC生物标志物活性能促进受体酪氨酸激酶（RTK）的活性、LPR6相关的Wnt信号传导以及NOTCH和Nanog相关EMT转录因子的激活。CD44v6还通过药物外排促进细胞凋亡抵抗，通过蛋白酶转录激活促进肿瘤细胞运动，以及通过蛋白酶原裂解促进基质重塑。CD44v6 CIC还可以增加一些miRNA的活性。
肿瘤转移相关的Tspan8与整合素的连接促进肿瘤细胞运动，蛋白酶帮助肿瘤细胞实现迁移。Tetraspanins在生物发生和靶向性是肿瘤细胞分泌外泌体具有靶向性的原因。Tetraspanins与富含糖脂的膜结构域（TEM）中的多种跨膜和胞质分子相连。TEM复合体参与外泌体生物发生过程，因此外泌体上的Tspan8具有很强的靶向性。CD44v6在TEM中与Tspan8可以连接，而且CD44v6也会促进Tspan8转录。
以往研究表明，CD44v6和Tspan8的敲除会大幅度抑制胰腺癌进展，在本研究中研究人员阐述了CD44v6和Tspan8在CIC-TEX活性中的分子机制。研究人员对CIC-TEX、未处理和CIC-TEX处理的CD44v6 Tspan8分别敲除的细胞进行深度测序。结果显示， CD44v6对CIC-TEX相关信号通路的激活至关重要。而Tspan8对于CIC-TEX与靶细胞的连接至关重要。因此，干预CD44v6和Tspan8的活性阻断CIC-TEX结合、摄取和功能可能是胰腺癌治疗的新选择。
参考文献：Wang Z, Sun H, Provaznik J, Hackert T, Zöller M. Pancreatic cancer-initiating cell exosome message transfer into noncancer-initiating cells: the importance of CD44v6 in reprogramming. J Exp Clin Cancer Res. 2019Mar 19;38(1):132.
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