4月28日，诺华宣布Cosentyx（司库奇尤单抗，中文商品名可善挺®）新适应症获得国家药品监督管理局批准，用于常规治疗疗效欠佳的强直性脊柱炎成人患者。这是继2019年3月首次在中国获批治疗“符合系统治疗或光疗指征的中度至重度成人斑块状银屑病”之后，司库奇尤单抗在中国收获的第2项适应症，标志着中国强直性脊柱炎（AS）的临床治疗手段迎来重大革新。
AS是一种以脊柱为主要病变部位的慢性自身免疫性疾病，常累及骶髂关节、脊柱关节、椎旁软组织和外周关节。我国的AS患病率约为0.3%，据此推算大约有300-400万患者，其中相当部分为20-30岁年轻人，且男性多于女性（2~3:1）[1]。AS早期症状为关节疼痛、晨僵、背痛等，中后期因骨结构严重破坏而导致行走困难、脊柱畸形和强直，甚至瘫痪[2]，给我国社会劳动力和生产力带来极大损失。因此，及早诊断和治疗对于AS患者控制病情进展、降低致残率尤为重要。AS患者的临床症状表现为炎症和骨结构损伤进而导致功能丧失两个方面。总体来说，“控制炎症活动程度”是目前的治疗重心，药物上主要通过非甾体抗炎药（NSAIDs）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗剂、糖皮质激素、抗风湿药等抑制炎症症状和进展。但近年来也有研究发现，即使炎症得到控制，依然存在骨结构损伤进一步发展的情况。这可能暗示AS治疗方案需要向更全面的“炎症控制+骨结构损伤抑制”方向演进。此外，如何绕开传统疗法常见的心血管、胃肠道影响、肾毒性风险以及结核激活风险，这些都是AS领域新药研发亟待解决的问题。但AS病因和致病机理至今尚未完全阐明，影响到了AS新药的研发进展。TNF-α之后，多个新靶点的研究皆以失败告终，而白细胞介素17A（IL-17A）是目前临床获益较为显著和明朗的一员。IL-17是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子，可通过促进释放促炎细胞因子来放大炎症反应。自从发现AS患者的血清、滑膜液、关节中等部位出现IL-17水平明显增高之后[3]，大量研究工作证明了IL-17在AS炎症进展中发挥着重要作用，全基因组关联研究也发现多个IL-17相关的基因是AS疾病炎症进展的风险因子[4]。更为关键的是， IL-17A还可通过调节成骨细胞和破骨细胞的活性来影响新骨形成和骨吸收的生理过程。研究证实，IL-17A可促进间充质干细胞增殖，后者释放特定的信号分子导致成骨细胞异常活化和新骨形成。目前已有多项临床前动物模型研究证明阻断IL-17A可以直接抑制病理性的新骨形成[5]，而病理性新骨形成正是AS骨结构损伤进展的基础。这种潜在临床获益目前尚未在NSAIDs或TNF-α药物的已发表研究中被明确证实。来源：McGonagle DG et al. Ann Rheum Dis. 2019 Sep;78(9):1167-1178.作为全球首个全人源IL-17A抑制剂，司库奇尤单抗于2016年1月被FDA批准用于治疗成人活动性强直性脊柱炎。它是继TNF-α抑制剂之后全球范围内首个批准用于治疗AS的全新机制生物制剂。2015年12月发表于全球权威医学期刊《新英格兰医学杂志》上的MEASURE1研究和MEASURE2研究结果是其获批的核心依据。篇幅所限，我们以MEASURE 1研究为例介绍司库奇尤单抗在AS治疗中的临床获益情况。MEASURE1研究筛选出了371例患者（不考虑入组前是否接受过抗风湿药或anti-TNF药物），按1:1:1随机分为3组，第0，2，4周先进行静脉注射司库奇尤单抗10mg/kg或安慰剂的负荷给药，从第8周开始每4周1次皮下注射司库奇尤单抗150mg（n=125），75mg（n=124）或安慰剂（n=122）。安慰剂组患者根据是否产生应答，分别在第16周或第24周重新随机化分组给予司库奇尤单抗150mg或75mg，一直到试验结束。MEASURE1研究为期2年，之后是3年的扩展研究，研究的主要终点是第16周时国际脊柱关节炎协会标准评分改善20%以上（ASAS20）的患者比例，次要终点包括第16周的ASAS40、强直性脊柱炎生活质量量表评分（ASQoL）等。结果显示，司库奇尤单抗150mg（此次中国获批剂量）治疗组在第16周时相比安慰剂组显著提高了ASAS20应答率（61% vs 29%）和ASAS40应答率（42% vs 13%），到达了研究的主要终点和次要终点[6]。从52周（1年）、104周（2年）~260周（5年）长期结果来看，司库奇尤单抗150mg也显示出了稳定而持久的炎症症状显著改善，未显示随时间下降[7] 。这一获益在既往仅接受过一种抗TNF-α生物制剂应答欠佳（TNF-IR）的患者人群中也有所体现，使得研究具有真实世界临床意义。
MEASURE 1研究随访5年时ASAS20/ASAS40改善情况
（参考文献：Baraliakos X, et al. RMD Open2019;5:e001005）
更值得一提的是，MEASURE 1研究的2年随访结果首次用数据验证了IL-17A靶向疗法“抑制新骨形成”和“实现延缓骨结构放射学进展获益”的理论性设想。86名患者分别在基线和第104周时进行了脊柱X-射线评估。以改良 Stoke强直性脊柱炎脊柱评分系统（mSASSS）对脊柱结构性损害的进展进行累积概率分析的结果显示，97%基线无骨赘患者（n=35）和73%基线有骨赘患者（n=51）2年内无新生骨赘[7]。
MEASURE1研究随访2年时mSASSS变化情况[7]
2019年5月，MEASURE 1研究的4年长期随访结果显示，近80%AS患者在第208周时未出现放射学进展（mSASSS评分较基线变化＜2），再次验证了司库奇尤单抗治疗带来的持续结构获益 [8]。
MEASURE1研究随访4年时mSASSS变化情况[8]
目前，司库奇尤单抗已被多个国际最新指南和中国专家共识推荐为强直性脊柱炎治疗用药。如今在中国获批AS的适应症，也势必为中国AS临床治疗打开新局面。IL-17A药物市场格局：司库奇尤单抗居明显领先地位
全球目前有3款针对IL-17A靶点的药物上市。根据各家公司财报披露的数据，该类药物市场规模已经达到50亿美元左右。Cosentyx自上市以来销售收入增长迅速，2019年全球销售额达到35.51亿美元，已经成为诺华制药当前产品管线中最畅销的产品。就目前公开披露的市场数据来看，Cosentyx在IL-17A药物这个细分市场中的份额占比更是超过了70%。从适应症布局上看，司库奇尤单抗也是目前IL-17A赛道弹药储备相当充实的产品，目前在全球共计划开发10余项适应症，涉及皮科、风湿领域多种疾病。其中，银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎已经获批，放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）适应症的上市申请正处于FDA和EMA审评中， 3月27日刚获得欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）的肯定推荐。也是在全球，儿童银屑病已进入申请上市阶段，其他多个成人适应症（如狼疮性肾炎、化脓性汗腺炎等）也都已经推进到了II期或III期研究阶段。这将为Cosentyx全球市场扩张源源不断地提供动力。在中国，AS适应症获批也将成为驱动Cosentyx未来业绩增长的关键因素，尤其是中国现存大量年轻AS患者，迫切需要长期安全有效并能抑制骨结构损伤进展的创新药物。Cosentyx新一年在中国市场的表现，值得期待。[1]强直性脊柱炎的诊断与治疗骨科专家共识. 中华骨科杂志. 2012; 32(9): 895-8[2]张燕平. 脊柱关节炎的关节外表现及其治疗. 山西医药杂志. 2013(19):1124-1127[3]Wendling D,Cedoz P, Racadot, E. & Dumoulin, G. Serum IL‑-17, BMP‑-7, and bone turnover markers in patients with ankylosing spondylitis. Joint Bone Spine，2007, 74, 304–305.[4] International Genetics of Ankylosing Spondylitis Consortium et al. Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related loci. Nat Genet. 2013, 45, 730–738.[5]Dennis Mc Gonagle, Iain McInnes, Bruce Kirkham, et al. The role of IL-17A inaxial spondyloarthritis and psoriatic arthritis: recent advances and controversies. Ann Rheum Dis 2019;0:1–12.[6]Dominique Baeten, Joachim Sieper, Jürgen Braun, et al. Secukinumab, an Interleukin-17A Inhibitor, in Ankylosing Spondylitis. N Engl J Med 2015;373:2534-48.[7]Jürgen Braun, Xenofon Baraliakos, Atul Deodhar, et al. Effect of secukinumab onclinical and radiographic outcomes in ankylosing spondylitis: 2-year resultsfrom the randomised phase III MEASURE 1 study. Ann Rheum Dis,2017;76:1070–1077.[8]Braun J, Baraliakos X, Deodhar A, et al. Secukinumab shows sustained efficacyand low structural progression in ankylosing spondylitis: 4-year results fromthe MEASURE 1 study. Rheumatology (Oxford). 2019 May 1;58(5):859-868. doi:10.1093/rheumatology/key375.
