BMS赢下PD-1专利战，坐享Keytruda数十亿美元销售分成
大家喜闻乐见的PD-1/PD-L1市场大战近半年可谓风云多变。我们先简单回顾一下：
2016年8月5日，Opdivo一线治疗NSCLC的试验传来失败消息，BMS当日股价重挫16%，200亿美元市值灰飞烟灭（见：爆冷！Opdivo一线治疗非小细胞肺癌III期研究失败，BMS输掉与MSD的天王山之战！）。
2016年10月18日，罗氏Tecentriq获批二线治疗NSCLC，强势加入O-K大战（见：罗氏Tecentriq肺癌适应症获批，PD-1/PD-L1市场三雄并起）。
2016年10月24日，Keytruda凭借Keynote-024研究的数据如愿获批一线治疗PD-L1表达水平≥50%的NSCLC，成功上演老司机弯道超车的制药江湖佳话（见：反超Opdivo，默沙东Keytruda率先获批NSCLC一线疗法！）。不过大家对Opdivo+Yervoy的组合仍抱有预期。
2017年1月10日，默沙宣布FDA已经接受Keytruda+培美曲塞+卡铂一线治疗NSCLC（不考虑PD-L1表达水平）的补充申请，并授予优先审评资格，进一步拉大与BMS在一线肺癌战场的差距（详见：默沙东无愧老司机！Keytruda一线治疗NSCLC目标患者有望翻倍）。
1月19日，BMS出人意料地表示放弃申请FDA加速审批Opdivo+Yervoy一线治疗，让投资人大受惊吓，股价大跌11%，市值缩水50亿美元。
也就是说，自去年8月5日宣布试验未能到达主要终点到今年承认在NSCLC一线战场上的落后局势，BMS的股价已经从76.8美元的高点跌至当前的49.2美元，市值已缩水460亿美元。
就在大家感叹老司机默沙东就是稳的时候，谁曾想局势再度风云突变。
1月20日，BMS/小野制药公司宣布已经与默沙东就PD-1单抗的专利诉讼签署了一项和解及全球专利许可协议。此项协议签订后，BMS起诉默沙东Keytruda专利侵权的官司也告一段落。
整个专利诉讼事件要追溯至2014年9月4日，当时BMS与其日本合作伙伴小野制药（Ono Pharmaceutical）将默沙东告上联邦法庭，称默沙东Keytruda侵犯了公司关于PD-1抗体用于治疗癌症在美国、欧盟、澳大利亚以及日本等地的专利权。
让默沙东“阴沟里翻船”的正是下面这项名为“Immunopotentiative compositon”的专利声明。该专利的申请人为小野制药，并在 2014年5月20日将其许可给BMS。
该专利权益要求保护“通过抑制PD-1，PD-L1或PD-L2等免疫抑制信号通路而使免疫增强的方法治疗癌症或者感染。”
根据和解协议，默沙东首先要向BMS/小野制药支付6.25亿美元的首付款。另外，在2017/1/1-2023/12/31期间，默沙东需按6.5%的比例向后者支付Keytruda的销售分成。在2024/1/1-2026/12/31期间，默沙东需按2.5%的比例向后者支付Keytruda的销售分成。百时美和小野制药则按照3:1的比例平分这笔额外收益。
这将是多大一笔钱呢？Keytruda在2016年前9个月销售额已经达到9.19亿美元。FiercePharma前几日刚好发布了2022年的肿瘤药TOP15预测（见：2022年肿瘤药TOP15：流水的巨头，铁打的罗氏），预计Keytruda在2022年的销售额可以达到65亿美元。粗粗估算一下，首付款再加上10年下来的赔偿金，BMS/小野应该可以得到合计40亿美元左右的赔偿。
从事情的发展情况来看，BMS应该是已经接受并承认了Opdivo在NSCLC市场上与Keytruda的差距。不过NSCLC总归是PD-1的一个适应症而已，还有那么多的适应症要开发，没必要整天咬着不放给Keytruda当背景。1月19日BMS不同时还宣布了Opdivo在胃癌领域的好消息嘛（见：Opdivo对难治性胃癌疗效显著：死亡风险降低37%），这在亚洲也是很大的市场。
最近制药圈围绕热门靶点和药物的专利战打得热火朝天，简直是不停地互相伤害啊。
默沙东去年12月16日刚刚赢下与吉利德关于索非布韦的专利口水官司，可以获得创纪录的25.4亿美元专利侵权赔偿，Gilead表示不服判决还要继续上诉，赔偿款还没有落袋为安呢，眼下默沙东又在PD-1专利诉讼中输给了BMS，首付款6.25亿美元，相当于第一年的Keytruda白卖了。囧~~
1月6日，美国一个联邦法官维持3月份的判决结果，赛诺菲/Regeneron的热门PCSK9单抗药物Praluent (alirocumab)被判侵犯了竞争对手安进Repatha(evolocumab)的权利，可能面临从美国退市的巨大风险（见：2016年最悲情的制药巨头，没有之一）。
1月18日，百健与Forward Pharma关于重磅炸弹Tecfidera（富马酸二甲酯）的专利诉讼告一段落，百健向后者一次性赔偿12.5美元换得未来数年的市场垄断。
如果按照Ono所申请专利声明的权益，将来在PD-1/PD-L1面对专利麻烦的企业很可能不止默沙东一家。罗氏、阿斯利康（MEDI-0680）、诺华（PDR-001）、辉瑞/默克（PF-06801591、Avelumab）、再生元（REGN-2810）等巨头均在该领域进行了布局。
国内布局PD1/PD-L1的厂家众多，据说已超过80家，目前已经申报临床的企业有以下9家，另外已知的还包括东诚药业、东方百泰、复宏汉霖、安科生物、众生药业和精华制药等企业。
这些国内企业是否也会隐隐有一丝忧虑呢？还好，非常值得庆幸的是，Ono所申请专利声明的权益保护并不涉及中国。