AACR2016反思录：当PD-1的牛皮满天飞的时候，我们该想一想未来的方向了
伴着生蚝和小龙虾，舒缓的城市节拍，满是棕榈的街道，法国风情的小楼，以及夹着淡淡的，密西西比河味道而来的清风，2016年美国癌症研究协会年会（AACR 2016）于4月16-20日在气候宜人的新奥尔良召开了。
本次会议的主题是Delivering Cures Through Cancer Science。拜登先生为了说动国会批钱，当然会牛皮吹的大一点，说什么我们正处在最接近治愈肿瘤的时刻。但作为科学家的Margaret Foti在Plenary Session竟然也反复提到要cure cancer。作为AACR的CEO，老这么提cure，我觉得就失去了应有的谨慎和客观。毕竟只有小部分肿瘤有治愈的可能，即便化疗和靶向药时代也会有极少数患者可以达到治愈标准，肿瘤免疫疗法确实让5年生存率前所未有的提高，但要将肿瘤彻底攻克，至少目前是太乐观了。
AACR2016大会的日程排得满满当当，每天早上7点就开始，有不少感兴趣的会议因为时间冲突只能权衡取舍。如今的IO已经正式站到舞台的中央，凡与IO相关的报告，均人满为患。不过会议听了一圈下来，却罕见什么激动人心的发现。
自PD1/CTLA4单抗的临床疗效被证实以来，似乎大家发现了一片新大陆，各种免疫检查点抑制剂以及进行联合用药的各式大小分子蜂拥而上，大家都号称自己能攻克PD1/CTLA4单抗耐药，并在动物身上获得了神奇的结果。但看得多了，疑问也多，或许PD1/CTLA4单抗耐药的原因千奇百怪，所以我们也需要采用千奇百怪的方法来克服？
对BMS、Merck、Genentech、AZ这样资源无限的公司来说，手中
有PD1/CTLA4单抗类的backbone，当然是有什么理论、靶点都往上面堆就行，到临床的时候用数据说话，加上几家公司已经累计了大量的临床样本和数据，进行相关研究的时候有第一手的信息，总能从各种可能性中筛选并挖掘到与PD1/CTLA4单抗联合最有效的靶点、策略和方法。
可惜这些资源对于我们这种小公司却并不存在。一家小公司，不可能像大公司一样覆盖所有项目，也缺乏足够的相关领域数据，能做的也就一个或两个靶点的项目，所有资源集中其上无异于赌博。在新药研发这个时间压倒一切的领域，依赖快速跟随策略，小公司的项目缺乏亮点则很难能融到足够的资金支撑到其上市。
不管是RGMB之于PDL2，还是VISTA之于CTLA4，目前的研究热点就是观察什么导致了PD1/CTLA4单抗耐药。作为生物体这么复杂的系统，当一个通路被阻断之后，选择压力之下，必然会产生其他替代通路。这也是靶向药初期有效但总会耐药的原因，也才会有针对不同突变的各种靶向药物研究。可须知，越往后走，各种变异会更多，药物可靶向的人群会越来越少。而现在我们看到IO药物的研发又走在原来靶向药物的道路上，各种联合，各种靶点。坦白讲，再出现类似PD1单抗这种现象级药物的可能性已经微乎其微了，各种联合用药究竟在临床上的效果如何，面临着患者入排标准、联合策略、临床方案设计以及疗效评价指标（如何优效）等诸多难题，而每一个难题都有太多未知。
比如，作为PD1单抗的后线治疗，由于PD1单抗会出现pseudoprogression，一般会用够两个周期再观察疗效。而此时如果患者出现进展，实际上要替换到二线免疫治疗，观察到二线治疗疗效的时间已经非常短了，此时受试者入排标准如何设定？
再比如，联合PD1单抗进行临床研究，而对于IO来说，PFS和ORR可能都并非是最优的终点指标，依赖II期短时间、小样本数据来设定采取优效设计的III期样本量、终点指标和中期分析都面临着极大的困难，这些问题如何解决？至少，我没有想好答案。
前两年火热的细胞治疗，我已经没有太多兴趣去围观了。Session和poster都匆匆而过，朋友会后反馈的消息也没提不起我的兴趣。在我看来，多数细胞治疗的方法已经变成了生物技术大杂烩的平台，所谓更高的安全性更多的是一种炫技。实际上，目前的CART技术相比二代来说，有疗效和安全性的巨大区别吗？我不认为。而关键的，如何去突破实体瘤，却罕有见解，面临的诸多困难只会高喊联合PD1单抗，似乎PD1单抗是万试万灵的神药。假如实体瘤无效，CART还有前途？
经过几年的沉淀，新的精准免疫疗法已经应用于临床：通过WES获得突变，2.根据突变预测新表位；3.根据新表位使用软件预测新抗原；4.筛选出合适的新抗原，制作成疫苗，或筛选出CD8+；5.接种vaccine，或回输CD8+。这种方法真正做到了精准、靶向、个体化。问题在于，biopsy的样品是否具有代表性，实体瘤内部的各种subclonal，能否在单一的biopsy得到体现，以及诱导的T细胞克隆能否进入肿瘤并克服TME的负调节。其中的每一个因素都将影响该方法的疗效。问题是，我们没有太明确的分子标记物用于患者的分选以明确该疗法的适应人群。精准免疫疗法思路清晰，路线明确，然而仍有太多挑战。
Poster session中有不少有趣的东西。有些研究，比如患者的TIL各种marker的检测，比如mutation load的评价，比如诱导细胞DAMP释放等等，看得蛮有味道的，跟他们交流也学习到不少。有些poster的研究面较为局限，比如有个研究NK亚型的，只测了marker，最后没有做功能鉴定，可惜了选题。再比如做TIL的marker的，没有患者的后期进展数据，也是缺憾。
或许跟着大公司跑也是一种思路。
免疫学是我学的最痛苦的一门课，从研究生时代开始，即便到今天我也不敢奢谈自己对免疫的了解有多深，经常看文献，也经常出现颠覆以前观点的文章。然而，既然做上了研发，总要有自己的思路才能。跟在大公司后面跑自然也是可以的，但是否是大公司都是对的？面对临床的患者，难道以后我们需要同时给上5、6种单抗来对付TME并诱导T细胞攻击肿瘤？难道我们需要3线、4线的免疫疗法来为一线的免疫治疗填坑？究竟vaccine是否有出路？或许跳出固有的checkpoint，重新梳理免疫学知识，才会让我们对未来看的更清楚。
总之，这是一场热闹的大会，也是一场没有惊喜的大会！
—【医药魔方】—
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