单机构队列研究：质子治疗成人颅咽管瘤的临床结果
颅咽管瘤是一种罕见的良性上皮性肿瘤，是由颅咽管残余的上皮细胞发展起来的。据不完全统计，颅咽管瘤的发病率约为每百万人中有1.3人，可发生于任何年龄段，其中5~14岁和65~74岁为两个高峰年龄段。虽然该肿瘤是良性的，但由于肿瘤靠近或毗邻视神经/交叉、垂体和下丘脑，会导致显著的其他肿瘤相关发病率，如：视力缺陷和内分泌疾病等。
手术仍然是颅咽管瘤早期治疗的主要方式。然而，根治性手术需要全切除，这可能导致相关的外科并发症，包括视力损害、垂体功能障碍和下丘脑损伤。
过去20年，越来越多的证据支持对残留病灶进行术后放疗的观念。随着放疗技术的进步，放疗的风险也越来越低。质子治疗作为一种先进的治疗方式，由于其独特的物理特性可以减少肿瘤周围正常组织的放射剂量，目前受到越来越多的关注。
日前，来自美国佛罗里达大学医学院放射肿瘤科的研究人员通过评估疾病控制率与生存结果、肿瘤治疗反应和治疗相关毒性反应，对质子治疗成人颅咽管瘤的效果进行了分析和评价。原文发表于Journal of Neuro-Oncology杂志。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProntonCN)获取全文。
研究人员回顾性分析了14例在2012年3月1日至2018年7月23日期间接受质子治疗的成人颅咽管瘤患者的医疗记录。这些患者被纳入机构审查委员会批准的结果跟踪方案(IRB201802930)。接受质子治疗时年龄低于22岁的患者被排除在外。所有患者先前均未接受过放射治疗。13例患者经病理证实为颅咽管瘤，另1例经放射影像学诊断为颅咽管瘤。患者及疾病特征详见表1。表2描述了患者出现的症状。
患者使用带咬合器的热塑性口罩固定，并使用定位CT进行定位扫描。通过对比增强、术前和术后磁共振成像并与放疗计划CT扫描图像进行配准得到靶区轮廓。
靶区体积的生成如下：大体肿瘤靶区(GTV)包括肿瘤切除床和残余肿瘤区。临床靶区(CTV)是通过在GTV上外扩5毫米生成。计划靶区(PTV)是由CTV外扩3毫米生成。
对于处方剂量，PTV给予质子照射总剂量为54 GyRBE，分次数为30分次(1.8 GyRBE每分次)。其中1例患者接受总剂量52.2 GyRBE照射，分次剂量1.8 GyRBE。还有1例患者在完成质子治疗疗程(32.4 GyRBE)之前，接受了30次光子调强放疗(IMRT)中的12次(21.6 GyRBE/54 GyRBE)。
所有的治疗方案均使用了双散射质子照射。质子计划一般由三个射野组成，包括左、右上斜野和一个上前斜野(少数情况下为后前野)。这样布野的目的是为了避免质子束的射程终点落在脑干区域。1例患者采用了4个射野的治疗计划，并每天进行2个射野照射并交替进行。另外，还为患者制作了个性化的准直孔径和有机玻璃补偿器。
治疗计划的目标需100%处方剂量覆盖99%的CTV体积和99%处方剂量覆盖100%的CTV体积。危及器官的剂量限制如下：脑干最大剂量0.1 cm³＜56 GyRBE；脑干最大点剂量60 GyRBE；视神经最大剂量0.1 cm³＜56 GyRBE；视交叉最大剂量0.1 cm³＜56 GyRBE。
每次治疗时采用基于骨性标记的正交验证片进行每日治疗的图像引导。13例患者在放射治疗期间每周接受MRI靶区体积评估，另1例患者在放射治疗期间每两周接受一次MRI评估。
患者通常在放疗结束后1~3个月进行临床随访检查和影像学检查。此后，建议每隔3~6个月进行临床和影像学随访，直至放疗后2~3年。此时，治疗团队可根据情况酌情延长临床和影像学随访的间隔时间。每隔6~12个月进行垂体功能检查。在放射治疗开始前进行眼科评估和视野测试。建议放射治疗后每年进行眼科随访。
根据两个先前描述的评估颅咽管瘤放疗后反应的标准来评估肿瘤进展：第一个标准由儿童脑肿瘤联盟建立(见PBTC-039试验)，第二个是由圣裘德儿童研究医院(Memphis, TN)建立，该医院认为，如果肿瘤的实性部分逐渐增长且达到可测量的量级，或者肿瘤的囊性部分的复杂度在治疗后3年继续进展则被考虑是肿瘤进展。大体肿瘤包括囊性和实体性肿瘤成分，在每个患者放疗前和放疗后的MRI中都有描述。肿瘤退化程度按放疗前肿瘤体积与放疗后肿瘤体积的比值计算。
本研究系列提供了基本的描述性统计数据。中位数被用来估计一个连续分布的中心，而不是用来确定过度影响估计的离群值。
本研究共纳入了14例接受质子治疗的成人颅咽管瘤患者。患者诊断时的中位年龄为26岁(范围：19~53岁)。治疗时的中位年龄为28岁(范围：22~53岁)。最常见的症状是视力改变(涉及71%的患者)、头痛和内分泌疾病(均涉及50%；表2)。所有患者在放疗时都有肉眼可见的病变区，其中有2例只有沿着视交叉的小体积的残余病变。在13例经病理证实为颅咽管瘤的患者中，11例(85%)为釉质瘤亚型，2例(15%)为乳头状瘤型。两种乳头状亚型肿瘤均含有BRAF V600E突变。5例患者(36%)在初次出现症状时接受治疗，9例患者因复发而接受治疗。无患者既往接受过放射治疗。在治疗复发疾病的9例患者中，7例接受手术挽救后再进行术后放疗，2例仅接受挽救性放疗(表3)。9例接受挽救性治疗的患者既往手术后复发的中位时间为6个月(范围：1.2~39.6个月)。
14例患者中有13例在接受放射治疗前做过手术。其中11例患者接受了术后(辅助)放射治疗(5例患者在首次手术后，6例患者在挽救性手术后)，2例患者在既往切除后复发接受了放射治疗，还有1例患者未做手术而接受了放射治疗。这些手术患者中，有8例(62%)患者在放疗前至少进行了2次手术，有3例患者在放疗前进行了3个次手术(表1)。13例(77%)接受手术的患者中有10例(77%)进行过开颅手术，有3例(23%)只进行了鼻内窥镜手术。
11例患者接受了辅助放射治疗，3例患者接受了根治性放疗。放疗中位剂量为54 GyRBE(范围：52.2~54 GyRBE)。治疗时间的中位数为43天(范围：39~45天)。在接受辅助放射治疗的11例患者中，从手术到开始放射治疗的中位时间间隔为2.3个月(范围：1.1~5.1月)。
每位患者在放疗期间每周进行一次MRI检查。期间没有患者因出现肿瘤或囊肿改变而需要手术干预或重新计划设计。所有病灶在放疗期间保持稳定，包括1例在放疗前放置了外部脑室引流管和Ommaya容器的患者。
整个队列的中位临床随访时间为2.4年(范围：1.4~7.1年)，中位影像学随访时间为2.2年(范围：0.9~5.3年)。中位随访时间为2.4年，无局部复发或患者死亡。根据PBTC或圣裘德儿童研究医院的标准，无患者出现放射性肿瘤进展。
在该项研究中，14例患者中有13例在治疗后出现可测量的肿瘤体积消退(最小体积为18.5%)。1例患者在完成治疗后5年的影像显示病情稳定。7例放疗时肿瘤大小为1 cm3的患者进行了容积成像随访，以评估放射治疗的反应率。在最后一次影像学随访时，中位容积反应率为83%(范围：18.5~100%)，这7例患者均有明显的肿瘤消退。3例患者(30%)有完全的放射反应，3例有80%以上的体积消退，剩余1例患者有18.5%的体积消退。
在放射治疗期间或之后，没有患者需要囊肿抽吸或减压。2例患者在放疗结束后不久出现非症状性的短暂性囊肿扩张。其中一例在放射治疗后3个月的核磁共振成像显示肿瘤囊肿增大。患者仍无症状，并接受了密切的临床和影像学监测。2个月后(放疗后5个月)的MRI复查显示肿瘤的实性和囊性成分均明显消退。肿瘤随后继续消退，在最后的随访中(放疗后17个月)，患者只有很小的肿瘤残留(图1)。第二例患者在术后放疗后1个月，MRI显示肿瘤囊肿增大。患者未出现症状，且在1个月后(放疗后2个月)复查MRI显示肿瘤明显消退。肿瘤随后持续消退，在放疗后3年的最新随访中，患者情况几乎完全缓解。
图1 放疗后颅咽管瘤囊肿短暂扩张并随后消退。术后和放疗前T1+C(左列)和T2(右列)的冠状MRI显示了肿瘤残余的囊性和实体部分(通过十字线和箭头识别)。放疗后三个月的MRI显示短暂的囊肿扩张。2个月后(放疗后5个月；第3行)再次MRI显示实体和囊性肿瘤退化；在放疗后17个月(第4行)仍有很小体积的残余强化肿瘤。
手术：13例患者中有2例(15%)术后出现新的视力缺陷，11例术前视力缺陷患者中有7例(64%)术后视力改善。10例患者(77%)术后出现新的内分泌障碍，其中7例(54%)出现泛垂体功能低下。8例(62%)患者术后出现尿崩症。手术并发症见表4。
放射治疗：最常见的1~2级放射治疗急性并发症包括脱发、头痛和疲劳。未发生3级急性并发症。4例患者(29%)出现新的放疗后内分泌疾病(2级)，3例(21%)患者发生生长激素缺乏，1例(7%)患者发生放疗后中枢性肾上腺功能不全。1例患者在放疗后出现晚期无症状(1级)眶额叶脑软化。放疗后未发生其他2级晚期并发症。无患者报告在放疗后视力下降或视力恶化(表5)。在该系列研究中，14例患者中有8例继续进行定期眼科随访，其中6例记录可供复查。放射治疗后的平均眼科随访中位时间为22个月(范围：1~40个月)，未出现报告与放射相关的视神经病变、视神经炎或视力/视野恶化的病例。
虽然组织学上是良性的，但由于疾病或治疗的并发症，颅咽管瘤依然危害巨大。虽然大部分文献关注儿童颅咽管瘤的治疗，但成人颅咽管瘤的总体发病率较高。质子治疗与先进的光子放疗(如IMRT)相比，减少了对海马、齿状回、脑室下区、颈动脉和Willis前环的照射剂量。研究人员表示100%的局部控制率和3年以上总生存率是令人鼓舞的。更长的随访将提供更多额外的治疗相关毒性反应数据。
之前曾有研究人员报道了颅咽管瘤在放射治疗中出现短暂囊肿扩张的比率。儿童颅咽管瘤在光子放疗中的囊肿/肿瘤扩张率为11~64%。同样，儿童颅咽管瘤在质子治疗中的报道显示，17例儿童中有6例(35%)在质子治疗期间出现明显的囊变，需要修改治疗计划或进行囊肿引流。值得注意的是，囊肿收缩也发生在常规放射治疗期间，可能需要修改治疗计划。在该项研究中，研究人员对患者每周进行了严格的MRI监测，并对所有图像进行图像融合，以评估肿瘤或囊肿的改变是否需要重新计划或干预。
放射治疗后囊肿扩张现象得到了充分证明。在完成治疗后的6个月内，囊肿早期扩张的比率40~60%。放射治疗后的颅咽管瘤囊肿扩张通常是短暂的，如果患者表现为无症状，大多数病例只需要密切的临床和影像学随访，不需要手术干预。
在成人颅咽管瘤患者中，质子治疗的预期收益主要归因于减少了正常脑组织周围的累积剂量。这种剂量的减少同样降低了与辐射相关的继发恶性肿瘤的风险，并且通过减少对大脑亚结构(如海马、齿状回、脑室下区)的照射，使神经认知功能得到更好的保护。
研究人员的早期临床结果表明，包括毒性反应、疾病控制和生存率几个重要方面，对于接受质子治疗的成人颅咽管瘤患者是很有帮助的。对于手术切除后含残留病灶的患者，接受放射治疗是值得考虑的。(质子中国 编辑报道)
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