【ADA专题深度解析】百年胰岛素：Insulin at its 100th birthday
第81届美国糖尿病学会（ADA）学术年会于6月25日-29日线上召开。百年胰岛素依然是今年的热点话题，本次ADA年会上设立了专题学术报告会，由4位专家分别从【胰岛素发现的历史回顾】、【胰岛素在体内的生物合成】、【胰岛素的作用机制】以及【胰岛素的未来】进行了精彩分享。
早在3000年前，古埃及人描述了糖尿病的临床特征：大量排尿，四肢肌肉消解从尿液排出，并且消瘦越快死亡也越快。在胰岛素问世之前，饮食和运动干预是糖尿病的主要治疗手段，著名的饥饿疗法虽在一定程度上延长了患者的生命，但也给患者带来了饥饿的痛苦，患者往往死于营养不良1。在1920年的10月，Banting从一篇文章中偶然获得灵感，他认为胰腺的提取物或许可以治疗糖尿病，于是他求助于Macleod教授，Macleod教授起初并不支持，但被Banting的坚持所打动，同意提供实验室并让他的学生Best作为Banting的助手，二人最终成功获取狗胰腺提取物，之后加入的Collip教授在胰岛素的纯化方面做出了很多贡献，四人的合作使得胰岛素发现和提纯获得成功，成为了改变糖尿病治疗的里程碑事件2。
1922年1月，14岁的Leonard Thompson接受了 “Banting 和 Best提取物”——胰岛素治疗，24小时内Leonard的严重高血糖降至接近正常水平2,3。1923年Banting和Macleod因为胰岛素的贡献获得诺贝尔生理学或医学奖，为纪念Banting的贡献，世界卫生组织和国际糖尿病联盟在1991年决定将其生日11月14日定为“世界糖尿病日”。
科学家们在以胰岛素为中心的研究中不断探索并取得巨大成果。英国分子生物学家Sanger教授经过10年研究于1955年首次确定牛胰岛素一级结构，并因此于1958年获得诺贝尔化学奖4,5，他的工作为人胰岛素序列的确定奠定了基础。在牛胰岛素序列被确定后的5年，人胰岛素的氨基酸序列也被确定。英国化学家、晶体学家Hodgkin教授首次确定了人胰岛素的晶体结构，于1964年获得诺贝尔化学奖6。英国科学家Yalow教授建立了针对多肽类激素的放射性免疫分析法（RIA），1977年获得诺贝尔生理学或医学奖，RIA使得精确检测循环激素的水平成为可能，彻底改变了内分泌疾病的研究，该方法被开发用于多种内分泌激素的检测7,8。
mRNA翻译成多肽链，即前胰岛素原，由信号肽、B链、C肽和A链氨基酸四部分组成，前胰岛素原进入内质网的同时，信号肽被切割形成胰岛素原，胰岛素原在内质网中经过折叠形成三个二硫键，之后再通过高尔基复合体进入分泌颗粒，通过内肽酶和羧肽酶共同作用，加工成C肽和胰岛素9。
前胰岛素原进入内质网是十分复杂的过程。新合成的前胰岛素原的信号肽（SP）在从核糖体中出现时首先被信号识别粒子（SRP）识别和结合，而后SRP通过与内质网膜上的SRP受体（SR）结合，将整个核糖体-前胰岛素原复合物靶向定位到Sec61转运蛋白上，信号肽与Sec61转运蛋白通道相互作用，胰岛素原结构域转移到内质网，信号肽在内质网管腔侧被信号肽酶切割，形成胰岛素原，胰岛素原在内质网中迅速折叠9。Arvan教授提到，我们对前胰岛素原进入内质网的过程才刚刚开始了解，还有很多未知需要探索。
从前胰岛素原进入到内质网的过程充满挑战，多个地方都有可能发生错误而影响最终胰岛素的产生。
信号肽R6C突变与MODY发病相关：前胰岛素原信号肽R6C突变（第6位精氨酸替换为为半胱氨酸）会阻碍前胰岛素原信号肽的切割而影响胰岛素原生成10，有研究报道一例青少年的成人起病型糖尿病（MODY）家系的前胰岛素原信号肽R6C基因突变11。
易位通道蛋白异常限制胰岛素原和胰岛素的生物合成：易位通道主要由Sec61易位蛋白组成，但最近研究发现易位子相关蛋白（TRAP）也起到很重要的作用。TRAP是由4个亚基TRAPα、TRAPβ、TRAPγ和TRAPδ组成的四聚体，TRAP参与易位通道的形成，TRAP出现缺陷会限制胰岛素原和胰岛素的生物合成12,13,14。
折叠异常可导致内质网应激和β细胞衰竭：MIDY基因突变及其他多种因素可导致形成错误折叠的胰岛素原增多15，错误折叠的胰岛素原通过内质网清除9，过多的错误折叠胰岛素原可导致内质网应激及β细胞衰竭16。
2021年是胰岛素发现的100年，也是胰岛素受体被首次证实存在的50年17。胰岛素受体是由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接的四聚体，两个α亚基位于细胞质膜的外侧，其上有胰岛素的结合位点，两个β亚基是跨膜蛋白，起信号转导作用18。胰岛素通过与胰岛素受体结合，磷酸化胰岛素受体及底物，激活下游通路而发挥作用，PI3K/Akt信号通路与Ras-MAPK信号通路是两个主要的经典信号通路，分别调控细胞代谢及增殖，胰岛素信号通路的异常则会影响胰岛素的作用，导致胰岛素抵抗19。
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《糖尿病学术前沿》介绍：