雾化吸入硫酸镁用于支气管哮喘？
支气管哮喘（bronchial asthma）是一种慢性气道炎症性疾病, 分为急性发作期和缓解期。全球大约有哮喘患者 3 亿，其中我国约三千万，且有逐年增高的趋势，其死亡率近年也有增加的趋势。各国关于哮喘管理的指南大都遵循逐步的、阶梯的治疗。
当哮喘急性发作时，大多数的哮喘指南推荐以速效 β2 受体激动剂、短效抗胆碱能药物以及糖皮质激素等为基础的标准治疗。但是临床上大约有 5% 的哮喘急性发作患者对标准治疗反应不佳。硫酸镁作为一种治疗哮喘急性发作的二线药物，自 1936 年第一次应用于哮喘，迄今已有 80 年的历史，但是到目前为止，各哮喘指南关于硫酸镁在成人及儿童哮喘急性发作中的使用仍然存在差异，尤其在使用途径、使用剂量等方面。
硫酸镁被大多数的临床医生所熟悉，主要源自其在高血压病、妊娠子痫、癫痫发作等的应用，但在哮喘中的作用除了专科医生外鲜为人知。有人比较了 2003 年与 2013 年十年间的变化，发现在儿童重度哮喘急性发作患儿中静脉滴注硫酸镁的使用率明显上升（2013：68.2%，2003：0.0%）。这说明医生们对硫酸镁在哮喘中的认识正在不断加深。虽然硫酸镁在哮喘中的应用有重大突破，但是关于硫酸镁在哮喘中的作用机制尚未完全阐明。
硫酸镁是一种支气管平滑肌松弛剂，能舒张支气管。镁离子作为一种钙离子通道拮抗剂，通过各种方式降低细胞内钙离子浓度，进而松弛支气管平滑肌：抑制胞浆内质网中钙离子的释放、激活钠钙泵；抑制钙离子与肌球蛋白相互作用；且镁离子能适当增加 β2 受体激动剂与相应受体的亲和力，因此可以增加药物的支气管舒张效应。在很大程度上解释了硫酸镁在哮喘中的作用。除了能松弛支气管平滑肌以外，已报道的机制还有以下几种：1. 减少运动神经末梢乙酰胆碱的释放, 以对抗支气管平滑肌的收缩；2. 抑制中性粒细胞呼吸爆发而抑制炎症；3. 抑制肥大细胞脱颗粒，进而减少组胺的释放；4. 刺激一氧化氮及前列环素的合成，可能降低哮喘的严重程度。
总之，关于硫酸镁在哮喘治疗领域的药理机制复杂，其精确的机制，尚需进一步研究明确。
关于硫酸镁在哮喘急性发作中的使用途径，无论成人或儿童，静脉滴注与雾化吸入还存在较大的争议。
2016 年发表在 Drug Des Devel Ther 评价硫酸镁单独雾化吸入和与沙丁胺醇联合雾化吸入治疗急性哮喘的疗效一文将 30 例支气管哮喘急性发作患者随机分为硫酸镁雾化 (甲组)、沙丁胺醇雾化 (乙组) 及其联合 (丙组) 三组。在雾化前后 (每 20 分钟一次) 监测所有患者的最大呼气流速 (PEFR)、呼吸频率 (RR)、心率 (HR)、血压、脉搏、血氧饱和度、临床检查和 Fischl 指数。
研究结果表明，单独雾化硫酸镁或硫酸镁与沙丁胺醇联合雾化在急性支气管哮喘中具有显著的支气管扩张作用。单独雾化硫酸镁的支气管扩张作用与单独雾化沙丁胺醇相似，但作用明显小于二者联合雾化。对单独雾化硫酸镁 (PEFR 改善 54±35.6L/min，P = 0.001) 的反应与雾化沙丁胺醇 (PEFR 改善 67.0±41.9L/min，P = 0.001) 的反应相当 (P = 0.389)，并且显著小于 (P = 0.014) 联合雾化组 (PEFR 改善 92.0±26.9L/min，P = 0.000)。这表明硫酸镁和沙丁胺醇的组合可能是治疗哮喘急性发作的最佳选择。雾化硫酸镁是一种耐受性良好的支气管扩张剂，适用于急性哮喘患者，并且可以安全给药。由于便宜易得，可以普遍使用。
2019 年发表在 Asian Pac J Allergy Immunol 的一项研究比较了雾化硫酸镁和异丙托溴铵/非诺特罗治疗中重度哮喘发作的疗效和安全性。
在这项前瞻性、双盲、随机、对照试验研究中，招募了 33 名儿童，年龄范围为 2 至 15 岁，雾化吸入了 3 剂沙丁胺醇无改善，PRAM 评分 ≥ 4（中度至重度哮喘加重）。每名患者随机接受三剂雾化硫酸镁或雾化异丙托溴铵/非诺特罗，每 30 分钟一次。PRAM 评分在治疗后 0、30、60、90、120 和 240 分钟测量。还评估了不良事件和入院天数。
主要结果：两组的所有患者在第二剂雾化治疗后 60 分钟都有临床改善。然而，在 PRAM 评分评估中，两组之间没有统计学上的显著差异。除了 PRAM 评分，还评估了患者的呼吸频率，发现硫酸镁组 (35.9 次/分钟)12 小时的平均呼吸频率明显高于异丙托溴铵组 (31.2 次/分钟)
次要结果：雾化治疗期间发现的不良事件是鼻刺痛感觉。硫酸镁雾化组的两名患者报告在第一剂治疗期间有鼻刺痛感觉，但该症状在完成该剂量后消失。其中一名有鼻刺痛感觉的患者在第三剂硫酸镁后也有轻度呕吐。没有其他不良事件，包括潮红、低血压、反射减退或瘫痪。
有效性：研究显示硫酸镁治疗成人哮喘雾化吸入具有良好疗效。该研究表明，如果能够在急性哮喘发作的 6 小时内尽早治疗患者，急性哮喘儿童将对雾化硫酸镁产生反应。在这项研究中，证实了雾化硫酸镁的疗效，它可以降低治疗第一小时以来急性哮喘的严重程度 (表 3)。然而，由于药物持续时间短，无法得出雾化硫酸镁在治疗后 12 小时、24 小时和 48 小时的可持续性效果。因为住院时间没有统计学意义，所以我们无法确认两种药物是否都会缩短住院时间。
安全性：雾化硫酸镁和雾化异丙托溴铵/非诺特罗均无严重不良反应。只有两名患者报告在第一剂硫酸镁雾化治疗期间有鼻刺痛感觉。一名有鼻刺痛感觉的患者也有轻度呕吐。他们的症状自发改善，不需要停用硫酸镁或额外治疗。此外，两个治疗组的血清镁水平都没有增加。
局限性：这是首次比较雾化硫酸镁和雾化异丙托溴铵/非诺特罗的疗效和安全性的研究。然而，这项研究的局限性在于样本量小，大多数患者 (32/33) 通过 PRAM 评分来衡量有中度哮喘发作。此外，大多数患者都是在哮喘发作 6 小时后才入院进行治疗的。
结论：本双盲、随机、对照研究显示雾化硫酸镁和雾化异丙托溴铵/非诺特罗对泰国中度哮喘急性发作儿童的疗效并不差。两种治疗均未出现严重不良反应。
最近发表在 JAMA 2020 11 24;324(20) 具有 45.54 高影响因子的雾化镁与安慰剂加沙丁胺醇对急诊难治性急性哮喘患儿住院的影响：一项随机临床试验，评价了雾化镁对初治后仍有中重度呼吸窘迫的急性哮喘患儿的疗效。
该研究从 2011 年 9 月 26 日至 2019 年 11 月 19 日，在加拿大 7 个三级护理儿科急诊科进行。参与者是 2-17 岁的儿童，在口服皮质类固醇治疗 1 小时和吸入沙丁胺醇和异丙托溴铵治疗 3 次后，其中重度哮喘的儿科呼吸评估量表 (PRAM) 评分为 5 分或更高 (12 分制)。
在任何亚组中，雾化镁加沙丁胺醇与安慰剂加沙丁胺醇的治疗效果没有统计学意义。
结果：816 名参与者中有 372 人 (45.6%) 在 24 小时内住院：镁组 409 人中有 178 人 (43.5%) 与安慰剂组 407 人中有 194 人 (47.7%) 住院 (差异为 4.2%；绝对风险差 95%[精确] 置信区间，11% 至 2.8%；P = 0.26，表 3、表 4 和表 5)。364 名儿童在急诊就诊时住院 (镁：172[42.1%]VS 安慰剂：192[47.2%])，8 名儿童在首次出院后的回访中入院 (镁：6，安慰剂：2)。在随机化时控制年龄组和部位的分层证实了治疗分配和主要结果之间缺乏统计学上的显著关联 (表 3、表 4 和表 5)。仅限于完成所有实验治疗的 756 名儿童的分析也没有揭示住院和治疗分配之间的显著关联。
结论：在急诊难治性急性哮喘儿童中，雾化镁联合沙丁胺醇与安慰剂联合沙丁胺醇相比，并未显著降低 24 小时内哮喘的住院率。该发现不支持在难治性急性哮喘儿童中使用雾化镁联合沙丁胺醇。
综上所述，研究结果显示雾化吸入硫酸镁治疗成人哮喘具有良好的疗效，并且硫酸镁联合沙丁胺醇雾化吸入可能是治疗哮喘急性发作较好的选择。虽然最后一篇文献表明在急诊难治性急性哮喘儿童中，雾化镁联合沙丁胺醇与安慰剂联合沙丁胺醇相比，并未显著降低 24 小时内哮喘的住院率，但是这并不能否认雾化吸入硫酸镁在治疗支气管哮喘的临床作用。所以还需要更多的大型临床研究来证实雾化吸入硫酸镁对哮喘急性发作的临床益处。
本文作者：漆磊 四川省威远县人民医院，全科临床药师，药师