杨文英教授会议报道视频
2019年11月，华领医药公布了全球首创的糖尿病在研葡萄糖激酶激活剂（GKA）多扎格列艾汀（Dorzagliatin）的Ⅲ期单药研究SEED （播种）研究的数据，研究显示多扎格列艾汀（Dorzagliatin）75mg BID用于未使用糖尿病治疗药物的2型糖尿病（T2DM）患者治疗24周后，糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线降低1.07%，显著优于安慰剂，安全和耐受性好。
在2019年中华医学会糖尿病分会（CDS）年会上，中华医学会糖尿病学分会前主任委员、中日友好医院杨文英教授称此为“里程碑”式的结果，她表示：“除了这个Ⅲ期临床研究，目前还有多项多扎格列艾汀（Dorzagliatin）临床研究在中国进行。我们相信多扎格列艾汀（Dorzagliatin）为解决T2DM的病因带来了新的希望。”2020年的CDS年会上，杨文英教授带来了其作为leading PI的多扎格列艾汀（Dorzagliatin）联合二甲双胍治疗的DAWN（“黎明”）研究的24周结果。那么，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）究竟是怎样一种药物，DAWN研究给T2DM治疗带来了哪些希望？葡萄糖激酶（GK）主要分布在胰岛、肝脏和肠道等部位，起着葡萄糖传感器的功能，其激活由葡萄糖浓度来决定，进而通过调节控糖激素，即胰岛素和胰高糖素的分泌，以及糖原合成，将血糖水平控制在4~6.5mmol/L的目标区间内[1,2]。在维持葡萄糖稳态的过程中，葡萄糖激酶（GK）是核心“元件”。血糖过高时，胰岛β细胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，调节胰岛素适时适量的分泌；肝细胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，促进肝糖原合成；同时α细胞中葡萄糖激酶（GK）活性增强，抑制胰高糖素释放；反过来，血糖过低时，α细胞中葡萄糖激酶（GK）活性下降，启动胰高糖素及时分泌，使血糖上升至生理目标范围。研究表明，T2DM患者胰岛和肝脏葡萄糖激酶 (GK) 表达严重降低[3,4]，而且肝脏葡萄糖激酶（GK）活性显著下降[5,6]，造成稳态调控系统对血糖变化的敏感性降低，因此血糖大幅波动，稳态失控。葡萄糖激酶（GK）功能受损是T2DM患者血糖失衡的关键所在。葡萄糖激酶激活剂（GKA）能够与非活性构象葡萄糖激酶（GK）结合，血糖依赖性地调节葡萄糖激酶（GK）返回到活性构象，提高对葡萄糖的敏感性[7]。正如SEED（播种）研究所证实，在研的葡萄糖激酶激活剂 （GKA）多扎格列艾汀（Dorzagliatin）75mg BID单药治疗24周后HbA1c相对基线降幅度比安慰剂显著更优（-1.07% vs -0.5%, p<0.0001），更显著改善β细胞功能 （HOMA2-β）；至治疗52周时，HbA1c较基线下降1.11% （p<0.001），疗效持续显著稳定[8]。DAWN研究：
二甲双胍联合多扎格列艾汀（Dorzagliatin）安全有效降糖
2020年CDS第二十四次全国学术会议上，杨文英教授公布了DAWN （“黎明”）研究结果。DAWN研究是多中心、随机、双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，纳入766例二甲双胍单药治疗不佳的T2DM患者，以1:1随机分配至多扎格列艾汀（Dorzagliatin）或安慰剂组治疗，双盲治疗24周以及开放标签治疗28周。主要终点为第24周时HbA1c自基线的变化，次要终点包括第24周时餐后2小时血糖相对基线的变化、空腹血糖相对基线的变化和HbA1c达标率（HbA1c<7%），疗效终点为第24周时β细胞功能（HOMA2-β）和胰岛素抵抗相对基线的变化。研究结果显示：
- 与安慰剂治疗组相比，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）与二甲双胍联合治疗（简称多扎格列艾汀治疗组）HbA1c较基线降幅显著更优（-1.02％ vs -0.36％，p<0.0001)（图1），HbA1c达标率显著更高（44.4% vs 10.7%，p＜0.0001）；
- 同时，多扎格列艾汀治疗组空腹血糖显著降低更多（-0.67mmol/L vs -0.29mmol/L，p=0.0091），餐后2小时血糖显著降低更多（-5.45mmol/L vs -2.97mmol/L，p<0.0001）；
- 另外，多扎格列艾汀治疗组还显著改善β细胞功能（HOMA2-β）和胰岛素抵抗：与基线相比，多扎格列艾汀治疗组HOMA2-β增加了3.77，胰岛素抵抗指数（HOMA2-IR）下降了0.17；安慰剂对照组β细胞功能 （HOMA2-β）增加了1.35，胰岛素抵抗指数（HOMA2-IR）下降了0.09。
图1 与安慰剂相比，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）与二甲双胍联合治疗HbA1c降幅显著更优在24周治疗期内，多扎格列艾汀治疗组具有临床意义的低血糖（血糖<3mmol/L）发生率<1%，未发生与药物相关的严重不良反应和严重低血糖事件。
此外，在其他的联合治疗Ⅰ期研究中，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）与二肽激肽酶-4（DPP-4）抑制剂（西格列汀）或钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（恩格列净）联合治疗时，不影响各自的药代动力学参数，联合用药的降糖效率增加效果更为明显（图2）：
- 与西格列汀联合用药可以有效降低血糖总量（餐后血糖AUEC: 253 h·mg/dl），降糖效果明显优于西格列汀 (餐后血糖AUEC: 378 h·mg/dl，p<0.01)单药治疗；
- 与恩格列净组合用药可以有效降低血糖总量（餐后血糖AUEC: 279 h·mg/dl），降糖效果明显优于恩格列净 (餐后血糖AUEC: 452 h·mg/dl，p<0.01) 单药治疗。
图2 多扎格列艾汀（Dorzagliatin）与西格列汀、恩格列净联合用药降糖增效明显
在这两个药物相互作用研究中还观察到，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）与西格列汀联用后，葡萄糖摄入后半小时，活性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平就较单用西格列汀或多扎格列艾汀（Dorzagliatin）明显增加（图3）。
图3 多扎格列艾汀（Dorzagliatin）联合西格列汀显著升高活性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平
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图4 多扎格列艾汀（Dorzagliatin）与恩格列净联用后，早相C-肽水平也较单用恩格列净明显升高
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双管齐下，重塑稳态：
糖尿病联合治疗有望迎来新时代
研究表明，对于处于T2DM早期的患者，即使积极使用了改善β细胞功能的干预措施，包括二甲双胍、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、甘精胰岛素，在停药后仍未能产生持久的益处[9]。无论是传统药物还是某些新型降糖药物，其作用靶点相对较为单一，都不是针对T2DM发生的根本原因来加以治疗。在研的多扎格列艾汀（Dorzagliatin）是全球首创的葡萄糖激酶激活剂（GKA）， 同时作用于胰岛、肝脏和肠道，修复葡萄糖激酶（GK）活性。目前I-III期研究显示多扎格列艾汀（Dorzagliatin）有提高靶细胞对葡萄糖的敏感性，改善胰岛素早相分泌和肝脏葡萄糖的储备功能，并具有长期良好的疗效与安全性，重塑血糖稳态的潜力，旨在从T2DM发生源头上来治疗糖尿病。在DAWN（“黎明”）研究中，受试者的T2DM病程较长（平均约6年），约1/3的患者HbA1c较高（＞8.5%）。也就是说，即使在病程较长、HbA1c较高的T2DM患者中，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）联合二甲双胍仍具有显著的降糖疗效，安全性和耐受性良好。与其它新型降糖药物（西格列汀和恩格列净）的联合治疗研究，也让我们看到了多扎格列艾汀（Dorzagliatin）的联合治疗潜力。多扎格列艾汀（Dorzagliatin）与西格列汀联合治疗后活性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）明显升高，提示多扎格列艾汀（Dorzagliatin）对肠道内L细胞中的葡萄糖激酶（GK）具备潜在的“修复”能力，从而促进GLP-1的释放，在西格列汀协同作用下进一步增加活性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平。而多扎格列艾汀（Dorzagliatin）联合恩格列净治疗后，促进了早相C-肽的分泌，也提示胰岛β细胞分泌功能得到进一步改善。在研多扎格列艾汀（Dorzagliatin）的这些联合数据，提示未来在T2DM联合治疗有了全新的选择。 总 结
葡萄糖激酶（GK）是维持血糖稳态的核心元件，其功能受损是T2DM患者血糖失衡的关键。现有降糖药物尚不能解决糖尿病的根本原因，因此需要恢复葡萄糖传感器功能，进一步优化血糖管理效果。葡萄糖增敏剂——多扎格列艾汀（Dorzagliatin）是在研的全新一代糖尿病治疗药物，可作用在血糖调控的核心器官（胰岛和肝脏），具有从源头上治疗T2DM，恢复血糖调控的生理机制的潜力。DAWN (黎明）研究显示，在治疗期内，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）与二甲双胍联合治疗降糖效果明确、持久，HbA1c达标率高，显著改善β细胞功能和胰岛素抵抗，同时耐受性和安全性良好，几乎无低血糖。多扎格列艾汀（Dorzagliatin）与西格列汀和恩格列净联用也具有协同增效的作用。这些证据为T2DM的治疗提供了新的选择，有望开启联合治疗的新时代。
现任亚洲糖尿病学会（AASD）副主席
中央保健会诊专家
曾任中日友好医院内分泌代谢病中心主任、大内科主任、大内科教研室主任、医院学术委员会主任
曾任中华医学会糖尿病分会主任委员，荣誉主任委员
曾任《中华糖尿病杂志》创刊主编，现任荣誉主编
2012获得北京市科技进步一等奖,中华医学会科技进步二等奖
2012年度全国卫生系统先进个人，巾帼英雄等称号
2013年获亚洲糖尿病学会（AASD）首届糖尿病流行病学奖
2015年中华医学会糖尿病分会科学贡献奖
2015年获中国医师协会-医师报 医学贡献专家
2017年获首届国之名医-卓越建树奖
近几年已发表在国内、外核心期刊论文470余篇，如：NEJM，The Lancet diabetes&endocrinology，BMJ、Circulation，European Heart of Journal， Diabetes Care等
1.Irwin DM, Tan H. Molecular evolution of the vertebrate hexokinase gene family: Identification of a conserved fifth vertebrate hexokinase gene[J]. Comp Biochem Physiol Part D Genomics Proteomics, 2008, 3(1):96-107.2.MatschinskyFM, WilsonDF. The central role of glucokinase in glucose homeostasis: a perspective 50 years after demonstrating the presence of the enzyme in islets of Langerhans[J]. Front Physiol, 2019, 10:148-163.3.Li C, Liu C, Nissim I, et al. Regulation of glucagon secretion in normal and diabetic human islets by γ-hydroxybutyrate and glycine[J]. J Biol Chem, 2013, 288(6):3938-51.4.Haeusler RA, Camastra S, Astiarraga B, et al. Decreased expression of hepatic glucokinase in type 2 diabetes[J]. Mol Metab. 2014, 4(3):222-6.5.Caro JF, Triester S, Patel VK, et al. Liver glucokinase: decreased activity in patients with type II diabetes[J]. Horm Metab Res, 1995, 27(1):19-22.6.Clore JN, Stillman J, Sugerman H. Glucose-6-phosphatase flux in vitro is increased in type 2 diabetes[J]. Diabetes. 2000, 49(6):969-74.7.Grewal AS, Sekhon BS, Lather V. Recent updates on glucokinase activators for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Mini Rev Med Chem. 2014, 14(7):585-602.8.Hua Medicine for 2020 ADA Scientific Sessions.
9.RISE Consortium. Lack of Durable Improvements in β-Cell Function Following Withdrawal of Pharmacological Interventions in Adults With Impaired Glucose Tolerance or Recently Diagnosed Type 2 Diabetes[J]. Diabetes Care, 2019, 42(9):1742-1751.
