围观：为什么别人的免疫浸润能发9+分？

今天给大家带来的是2020年3月发表在Brief. Bioinformatics（IF=9.101）杂志上的文章“Immune cell infiltration-based signature for prognosis and immunogenomic analysis in breast cancer”。作者通过分析22个乳腺癌队列中146种免疫细胞的免疫浸润水平，筛选出54个免疫细胞类型，构建免疫预后评分模型IRPS。随后，作者探讨了IRPS、预后意义、浸润性免疫细胞、乳腺癌类型和潜在的免疫逃逸机制之间的关系。然后，作者做了细胞突变分析和通路分析探究了基因组的改变。最后，作者通过分析IRPS与化疗与免疫治疗证明IRPS可以预测疗效。

Immune cell infiltration-based signature for prognosis and immunogenomic analysis in breast cance基于免疫细胞浸润的标记的乳腺癌预后和免疫基因组分析

一.研究背景

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，常见分型有组织学分类和AJCC分期，但乳腺癌异质性高，相同分期的患者预后可能不同。

免疫浸润细胞（TILs）是一种位于肿瘤的白细胞，在癌症发生发展中起重要作用，与多种癌症预后相关，深入了解TILs在乳腺癌中的免疫活性可以为临床医生提供更准确的预后信息。

二.分析流程

三.结果解读

1.免疫相关的预后评分（IRPS）的构建以及其与免疫相关特征的联系
1.1IRPS构建

ssGSEA分析147种肿瘤浸润的免疫细胞类型计算乳腺癌患者每种细胞类型的免疫富集得分。随后，通过单变量Cox回归分析对22个队列的6400多个乳腺癌患者样本中的标准化富集得分（NES）的预后价值进行评估。使用荟萃分析22个乳腺癌队列对每种免疫细胞类型进行整体预后评估。以P值<0.05为标准，筛选出54种免疫细胞类型作为预后因素。有51种HR <1的表型，其NES值越高，存活时间越长；另外3种HR> 1的表型，NES值越高，存活时间越短。并且通过下图公式构建IRPS。（NESi为HR <1免疫信号的ssGSEA得分，NESj为HR>1免疫信号的ssGSEA得分）

1.2在乳腺癌队列中验证IRPS

  • 计算患者IRPS，以中位数分成高IRPS亚型和低IRPS亚型

  • 图1A：对TCGA数据库的乳腺癌患者进行IRPS分类，并且进行生存分析，发现高IRPS亚型总体生存率显著高于低IRPS亚型

  • 图1B：分析各个乳腺癌亚型的IRPS得分，发现各个类型的乳腺癌IRPS得分不一样，正常乳腺样型IRPS最高，而管腔B型IRPS最低

  • 图1C：展示TCGA数据库的各个亚型乳腺癌IRPS亚型分类，每个亚型的IRPS分类不一样

  • 图1DE：通过火山图和富集图展示了B细胞、NK细胞、CD8阳性细胞等，在高IRPS亚型富集

  • 图1F：上图，展示成纤维细胞（免疫反应的辅助细胞）和IRPS亚型的关系，发现成纤维细胞在两种IRPS亚型表达差异。下图，展示STING（诱导先天免疫基因）和IRPS亚型的关系，STING表达水平和IRPS有一定相关性

  • 图1G：IRPS与免疫检查点PD-1，PD-L1和CTLA4的关系。IRPS两个亚型中PD-1，PD-L1和CTLA4显著差异

  • 小结：作者通过IRPS将患者分成两个亚型，并通过生存曲线、在乳腺癌亚型的分布、与各类免疫细胞、成纤维细胞、STING表达以及免疫检查点的相关性，证明了两种IRPS亚型有不同免疫表达模式

图1. 验证IRPS

2.IRPS与乳腺癌固有免疫逃逸机制的相关性
2.1免疫原性

  • 图2AC：探究IRPS亚型与肿瘤免疫原性的潜在因素如：突变负荷、同源重组缺陷、新抗原负荷和染色体不稳定性水平的关系，低IRPS亚型的突变负荷、同源重组缺陷和染色体不稳定性水平的平均值均明显高于高IRPS亚型的平均值

  • 图2BD：探究IRPS亚型与SCNV基因比例，NtAI评分，LOH评分和LSTm评分的关系，发现均为负相关

2.2免疫检查

  • 图2E：两种亚型免疫检查点mRNA表达水平，发现高IRPS亚型免疫检查点基因表达水平高

  • 因此，IRPS亚型之间的肿瘤免疫原性和免疫检查点差异显著

图2. IRPS与免疫逃逸机制

3.IRPS与乳腺癌中基因组改变的相关性

  • 图3A：通过分析TCGA-BRCA体细胞突变率与IPRS的关系，有19个突变基因与IRPS相关

  • 图3BC：10种常见肿瘤通路分析，其中，在高IRPS亚型Hippo-，NOTCH-，TGF-β-，RAS-和Wnt相关通路富集程度高；在低IRPS亚型中细胞周期和PI3K相关通路富集程度高；而MYC，NRF2和TP53相关通路没有显著差异

图3. IRPS与基因组变化

4.IRPS可预测治疗效果
4.1化疗

  • 图4A：通过三个乳腺癌化疗队列GSE18728，GSE5462和GSE20181治疗前后配对分析以探究化疗药物对IRPS的影响，发现多西他赛和卡培他滨治疗前后IRPS有差异，而配对分析来曲唑治疗前、治疗14天和治疗90天的IRPS，发现治疗后IRPS提高

  • 图4B：探究GSE20181中IRPS亚型与化疗敏感性的关系，发现高IRPS亚型中对化疗敏感的患者比例大

  • 图4CD：GSEA分析化疗前后与各个免疫细胞的关系，发现化疗后免疫细胞类型更丰富

图4. IRPS与化疗

4.2免疫治疗

  • 由于没有免疫疗法的乳腺癌队列，作者还用黑色素瘤和尿路上皮癌队列（GSE91061，IMvigor210和两个独立队列）分析IRPS和免疫治疗的关系

  • 图5AE：生存分析，高IRPS亚型的总体生存期长

  • 图5BF：高IRPS亚型中抗PD-1和CTLA4免疫治疗敏感患者比例高于低IRPS亚型

  • 图5CG：对抗PD-1和CTLA4免疫治疗敏感患者的IRPS值高

  • 图5DH：通过瀑布图展示了免疫治疗中IRPS值与临床反应状态的关系

图5. IRPS与免疫治疗

最后小结一下，作者通过分析22个队列中146种免疫细胞的浸润水平，筛选出54个免疫细胞与预后相关，构建了IRPS，并且通过免疫相关特征验证。最后，作者研究了IRPS与免疫逃逸机制、基因组改变、疗效预测的关系。

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