肠道菌群在调节呼吸道抗病毒免疫中发挥重要作用

肠道菌群是调节宿主肠道免疫反应的关键因素之一。肠道共生微生物对肠道致病菌的先天性和适应性免疫反应的影响已很明确，也很好理解。事实上，肠道微生物也可以对远端黏膜部位的免疫反应产生影响，研究表明，肠道菌群在维持呼吸道抗病毒免疫反应中也发挥着重要作用。

肠道内的共生细菌，特别是革兰氏阳性细菌，在支持呼吸道对流感病毒感染的合适免疫应答方面起重要作用。口服抗生素清除小鼠的肠道菌群会削弱小鼠对流感病毒感染的抵抗力，鼻内感染后肺部流感病毒滴度明显升高。肠道革兰氏阳性菌通过激活炎性小体而触发适当的炎症反应，从而起到保护作用。

减少肠道革兰氏阳性细菌的数量导致呼吸道树突状细胞的分布和激活发生变化，同时树突状细胞从肺部向引流淋巴结的迁移减少，从而导致流感病毒感染后参与抗病毒免疫的CD8+和CD4+T细胞的激活降低。呼吸道树突状细胞活性的改变也与流感病毒特异性的B细胞的扩张受损和流感病毒特异性的抗体减少有关。

流感病毒感染无菌动物或抗生素处理的动物发现，肠道菌群的缺乏或改变导致体重减轻加剧、血氧饱和度下降更快，死亡率增加，肺部病毒滴度上升，表明机体抵御流感的能力减弱。此外，与拥有正常菌群的动物相比，感染流感病毒的无菌动物和抗生素处理的动物表现出更高的上皮细胞坏死、细支气管周围炎症、更严重的细支气管上皮变性和上皮增生。即使是一些原本在常规小鼠中不容易导致发病和死亡的致病性极低的流感病毒毒株感染，由于肠道菌群的缺失或紊乱，也可能导致发病和严重后果。

无菌动物和抗生素处理的动物感染流感病毒以后，适应性免疫反应也明显受损，表现为流感病毒特异性抗体（血清IgM和IgG）水平更低，肺部流感病毒特异性的T细胞数目更少，特异性T细胞产生效应细胞因子的能力更低。适应性免疫反应的改变与巨噬细胞介导的早期先天免疫反应的缺陷有关。事实上，经过抗生素处理的小鼠巨噬细胞中抗病毒基因的表达明显减少，功能分析也表明这些巨噬细胞对I型干扰素的反应存在缺陷，限制流感病毒复制的能力也受损。

那么，肠道菌群维持和调节远端黏膜部位免疫反应的作用机制是怎样的呢？

首先，远端黏膜和外周免疫细胞可以直接暴露于肠道细菌的某些组分和代谢产物中，这些物质可以激活模式识别受体（比如Toll样受体），帮助维持正常的免疫调节。比如，肠道细菌组分肽聚糖可以被宿主吸收并进入全身循环，帮助调节免疫细胞的正常发育。对经过抗生素处理的小鼠肠内注射Toll样受体的配体可以恢复对流感病毒的免疫应答。

其次，肠道共生微生物可以通过肠道黏膜释放的免疫因子，包括细胞因子、趋化因子和生长因子，间接影响全身和远端黏膜免疫应答。

因此，肠道菌群可以提供信号，以维持呼吸道的抗病毒先天免疫防御机制，在病毒感染来袭时发挥强大而有效的反应。肠道菌群在调节呼吸道抗病毒免疫方面的作用有助于开发新的预防肺部传染性疾病的策略。

参考文献：
Ichinohe T, et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A (2011) 108(13):5354–9.
Abt MC, et al. Commensal bacteria calibrate the activation threshold of innate antiviral immunity. Immunity (2012) 37(1):158–70.