金丽日教授：自身免疫性癫痫被“过度”诊断了吗？

*仅供医学专业人士阅读参考

过度诊断往往直接就会导致过度治疗，给患者带来某种程度的危害，也会造成医疗资源的浪费。

在2021年9月24-26日举办的中华医学会第二十四次全国神经病学学术会议上，来自中国医学科学院北京协和医院的金丽日教授通过三个临床病例和我们分享了关于“自身免疫性癫痫”的相关诊断问题，金教授表示这三个病例的诊断其实并不困难，但是在诊断和治疗过程中有些值得注意和商榷的地方，因为过度诊断往往直接就会导致过度治疗，给患者带来某种程度的危害，也会造成医疗资源的浪费。那么自身免疫性癫痫是否存在被过度诊治的现象，又应该如何正确诊断？我们就从两个病例开始吧！

Case 1

罗**，男，39岁，于2019年12月因“发作性'朦胧状态’近2年，反复抽搐3月余”就诊。

患者在约2年前开始发作性进入“朦胧”状态（“做梦”样），诉心里明白，可听到旁人讲话，但无法理解内容，自己也不能言语，每次持续1-2分钟，3-5次/月。当地头部MRI及脑电图（EEG）正常。未予诊断、治疗。近3个月开始出现全身抽搐，每次2-3分钟，共发作2次。在当地上级医院复查头MRI正常，脑电图显示“双侧前头部稍多theta慢波”。腰穿：压力正常，脑脊液常规、生化、细胞学、病原学筛查均（-）。先后两次血清及一次脑脊液的自免脑抗体筛查均阴性。起病以来，发作间期如常，否认记忆减退、精神行为异常或睡眠障碍等。既往史高血压病5年，服药控制佳。查体未见异常。

【诊疗经过】

我院复查EEG：左颞额少量慢波，未见痫样放电。头MRI（-）。最终诊断：局灶性癫痫，颞叶癫痫可能；病因不明（隐源性）。给予奥卡西平0.45g bid，随诊至今无发作（近1年半）。

【本例问题】

虽然本例患者最终并未诊断为自身免疫性癫痫，但是在诊疗过程中，在没有明显证据指向免疫性病因的情况下，多次进行自身免疫性脑炎抗体筛查（包括2次血清及1次脑脊液），这种做法显然是不合适的。本病例患者存在被“过度”检查情况，主要是送检自免脑抗体指征过于宽松。

Case 2

李**，男，37岁，于21年5月21日因“反复发作性愣神半年、全身抽搐2月余”就诊。

患者约半年前开始发作性愣神，伴咂嘴动作，每次1-2分钟，2-3个月发作一次，未就诊。近两个月来，上诉发作后继发全身抽搐，每次数分钟。当地行头MRI及EEG未见异常，未服抗发作药。本次就诊前一天反复发作3次抽搐，每次5-10分钟，发作间期神智不清，送至当地医院急诊。起病以来，发作期间如常，否认记忆减退，精神行为异常或睡眠障碍。10年前大片皮肤烧伤史（面部及胸腹部著）。否认脑炎、脑外伤史。无特殊家族史。

【诊疗经过】

来急诊后，给予静脉泵入丙戊酸钠（VPA）及肌注苯巴比妥（PB），发作停止，意识转清。复查头MRI正常。之后将抗发作药物调整为VPA 1g bid+拉莫三嗪（LTG）25mg bid+左乙拉西坦（LEV）1g bid，减量PB。入院后第二天再次抽搐，给予静脉泵入VPA，发作停止，但患者持续意识不恢复（浅-中度昏迷）。遂先后两次腰穿（5.24/5.30）：脑脊液无色透明，压力正常，WBC 8*10⁶/L（1次），生化正常。先后进行两次脑脊液和一次血清自免脑抗体筛查，结果均为阴性，脑脊液病原学二代测序（-）。当地考虑自身免疫性脑炎及癫痫（抗体阴性？），给予静注人免疫球蛋白（IVIG）（5天），后加用激素冲击（1g/天，3天），患者仍持续昏迷。此时复查头MRI显示双侧脑叶弥漫性肿胀，T2相显示对称性双侧岛叶、颞叶内侧及扣带回为著片状高信号改变，上述改变在DWI为高信号，ADC为低信号。EEG显示双侧弥漫性的δ波，部分波形为三相波。结合MRI和EEG，提示患者为弥漫性脑病表现，随即检测血氨：269.8 umol/L*（9-33 umol/L）。追问治疗经过，发现在患者发作复发后静脉使用VPA治疗期间，一直未停口服德巴金（鼻饲VPA 2g/天）。故考虑VPA相关脑病，立即停用VPA，继续口服LTG+LEV，乳果糖。2天后患者意识转清。复查血氨降至53.4 umol/L。21年7月随访，患者无发作（口服LTG+LEV）。最终诊断为1.局灶性癫痫（TLE可能性大，病因不明）；2.丙戊酸相关高氨血症性脑病。

【本例问题】

本例患者同样存在送检自免脑抗体的指征把握过松的情况。另外，在多次抗体阴性的情况下，仍被诊断自免性病因并启动了免疫治疗，也存在自身免疫性癫痫“过度”诊断和治疗的情况。

讨论

金教授指出，临床上确实存在自身免疫性脑炎或癫痫被“过度”诊断的情况。上述两个病例反映了自免脑抗体送检指征过松，自免性脑炎或癫痫的诊断标准及启动免疫治疗的指征掌握不够严格的问题。那么在临床中，我们应该何时考虑送检自免脑抗体？如何诊断自身免疫相关性癫痫呢？

1.要弄清相关概念：2017年国际抗癫痫联盟提出癫痫的六大病因，其中免疫病因近些年尤其受到临床关注。

相应地，这一领域出现了很多术语和概念，例如，免疫性癫痫、自身免疫性脑炎、自身免疫性癫痫、自身免疫相关性癫痫、急性症状性发作、抗体阴性自身免疫性脑炎、抗体阴性自身免疫性癫痫等，面对这些概念，应该如何正确区分和使用？

金教授指出，要想弄清楚这些概念，首先就是要区分癫痫发作（痫性发作）与癫痫。简单来讲，前者是一个症状学概念，而癫痫则是一种慢性疾病状态，其特点就是反复出现癫痫发作。

根据2015年中国抗癫痫协会制定的《癫痫临床诊疗指南》中有关癫痫诊断的注意事项，患者的癫痫发作必须是非诱发性癫痫发作时才能诊断为癫痫，而诱发性癫痫发作，如急性症状性发作，即使反复出现通常也不考虑诊断为癫痫。在疾病急性期出现的癫痫发作，仅仅只是疾病急性期的一个症状而已，不能上升诊断为症状性癫痫，否则必然导致癫痫的过度诊断及治疗！

因此，对于自身免疫性脑炎中的痫性发作，由于尚处在疾病的急性活动期，应该将痫性发作看成自身免疫性脑炎的症状之一，不能诊断为自身免疫性癫痫。只有当疾病到了慢性稳定期，免疫因素稳定之后，如果此时患者仍有反复痫性发作，才能考虑诊断为自身免疫（相关）性癫痫。

实际上，在自身免疫（相关）癫痫阶段，免疫治疗效果往往不佳。金教授也指出，自身免疫性脑炎和自身免疫（相关）性癫痫在时间上的分界是比较模糊的，目前两者的区分更多是理论概念层面上的，尚缺乏临床操作层面上的区分标准，这也是造成临床诊断混乱的原因之一

2.弄清自身免疫性脑炎与自身免疫（相关）性癫痫的关系（见图1）

图1：自身免疫性脑炎与自身免疫（相关性）癫痫

两者的最大交叉部分是癫痫发作和自免脑抗体。在临床上，自身免疫性脑炎除了癫痫发作之外，往往还有其它脑病表现，如精神行为异常、记忆障碍、运动障碍或睡眠障碍等。

以癫痫发作作为自身免疫性脑炎的唯一临床表现的情况是极少的，更多的情况是，由于其它脑病症状轻微或不明显，家属和患者往往并不主动提供，这就需要临床医生仔细全面地询问病史和查体。下面的第三个病例就很能说明这一情况：

Case 3

患者王**，男，69岁，于2019年10月因“发作性愣神、抽搐1年半”就诊。患者从2018年5月开始发作性“脑子空白”感，数秒即过。不久出现反复愣神发作，有时伴双手摸索动作，每次持续约2分钟。之后出现全身抽搐，每次数分钟。近3个月出现一侧口角-上肢抽动一下（面-臂肌张力障碍性发作），反复频繁发作。曾在北京某医院就诊，未用药物。2019年9月来我院门诊，粗测有近记忆力减退，查血LGi-1抗体（+），血钠低（119mmol/L）。回看2018年8月20日外院头MRI显示双侧杏仁核可见Flair高信号，最终诊断LGi-1抗体阳性自身免疫性脑炎，并建议进行免疫治疗。追问家属表明，患者除了上述的痫性发作之外，还有近记忆减退（忘记刚设好的存折密码）、脾气暴躁、睡眠障碍（白天思睡、睡眠中双手反复摸索动作等）。

这个病例告诉我们，有时患者或家属可能只关注癫痫发作，而忽视了其他轻微症状，此时全面仔细的病史询问就很重要了。另外，该患者最终诊断为自身免疫性脑炎，并不诊断为自身免疫性（相关）性癫痫，理由之一是该患者大概率仍然是处于免疫性病因的活动期，在经过免疫治疗后，很可能获得较好的疗效，而不是单纯地使用抗发作药物。

最后，金教授表示，在临床中，如果临床相以癫痫发作为主，其他脑病表现不突出时，除了上述的需要仔细发掘病史之外，还可以通过相关量表评分（如APE、APE2、ACES）来帮助临床医生判断是否有必要进行自免病因的筛查，也能帮助预测免疫治疗效果（如RITE量表），从而避免过度诊断和过度治疗。金教授同时也强调，本文病例所反映的情况可能只是个别情况，不能代表目前临床诊治的普遍现状，相信临床上更多的病例是被“适度”诊治的。

看了这么精彩的讲座内容，笔者想问一句：“你学到了吗？”

专家简介

金丽日 教授

中国协和医科大学临床神经病学博士，北京协和医院神经内科主任医师、副教授。2004-2005年于日本国立癫痫中心进修学习，2011-2012于澳门仁伯爵综合医院任顾问医师。长期从事临床神经病学的医疗、教学及科研工作，以癫痫病学及脑电图学为主攻专业方向，尤其擅长癫痫的诊断、药物治疗、难治性癫痫的综合管理及癫痫外科治疗的术前评估工作。先后在国内外专业期刊发表学术文章50余篇。

现为中国抗癫痫协会常务理事，中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组委员，北京医学会脑电图及神经电生理学分会主任委员等。

本文内容整理自中华医学会第二十四次全国神经病学学术会议上金丽日教授的讲座——《自身免疫性癫痫被过度诊断了吗？》。