双免、化免、靶免轮番亮相AACR和ASCO！胆道肿瘤免疫模式全面开启！
随着精准治疗的不断发展，靶向和免疫治疗已经占据了肿瘤治疗领域的半壁江山。在胆管癌治疗领域，今年刚刚获批了首款靶向FGFR药物Pemigatinib，DCR达到了82%；此外，多款靶向新药也在同时进行研究。靶向药物在胆道肿瘤中百花齐放，免疫治疗也不甘示弱，在胆道肿瘤中也有不少的研究，且疗效可观！首先，就是今年登上了ASCO会议的德瓦鲁单抗+Tremelizumab（D+T组合），mOS达20.7个月；其次就是纳武利尤单抗联合化疗一线或单药二线及以上治疗mOS分别达到15.4个月和14.24个月；帕博利珠单抗单药二线治疗，mOS分别达7.4个月；最后，阿替利珠单抗联合考比替尼DCR达45.2%。接下来我们就给大家详细盘点一下上述免疫药物在胆道肿瘤研究中的具体情况！
双免联合方案D+T一线/二线治疗胆道肿瘤，疗效优异，未来可期！
1、D+T双免联合二线治疗mOS达10.1个月！
此前，一项Ⅰ期研究公布了D+T联合疗法一线治疗胆道肿瘤患者的数据。研究共入组107例之前接受过治疗的晚期胆道肿瘤患者。所有患者随机分组，分别接受德瓦鲁单抗单药治疗（n=42）或D+T联合治疗（n=65）。研究结果表明，两组患者（D vs D+T）中，各有2例和7例患者达到PR；达到12周DCR的患者比例为16.7% vs 32.2%；mDOR为9.7 vs 8.5个月；mOS为8.1 vs 10.1个月。
2、荣登ASCO！D+T+化疗一线治疗mOS达20.7个月！
今年ASCO会议上，公布了D±T联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期胆道肿瘤的耐受性。该试验是一项随机II期研究。该试验共纳入121名受试者，分别入组以下3个队列，BMC组（n=30）：在第一天和第八天患者接受1个周期的吉西他滨1000 mg/m2 +顺铂25 mg/m2，GC+D（n=45）：GC化疗方案+D（1120mg，Q3W）；GC+D+T组（n=46）：GC化疗方案+D（1120 mg，Q3W）+T（75 mg，Q3W）。该试验的主要研究终点是安全性（RECIST 1.1）。次要研究终点ORR、DoR、循环淋巴细胞和OS。
研究结果表明，三组患者（BMC组 vs 3C组 vs 4C组）的中位PFS为13 vs 11 vs 11.9个月，中位OS为15 vs 18.1 vs20.7个月，ORR为50% vs 73.4% vs 73.3%，DCR为96.7% vs 100% vs 97.8%。所有患者最常见的3~4级不良事件：中性粒细胞减少(50.4%)，贫血(35.5%)和血小板减少症(16.5%)。
D+T方案不仅在胆道肿瘤一线/二线治疗中取得了不错的结果，在今年的ASCO会议上，该方案一线治疗晚期肝细胞癌也获得了相当不错的疗效，mOS达18.7个月 (10.8-NR)，ORR达22.7% (13.8-33.8) ，期待该方案为肝胆肿瘤患者带来新希望！
纳武利尤单抗一线/二线均有效，单药/联合疗效可期
1、化免联合：O药联合化疗一线治疗，mOS达15.4个月，DCR为97%
今年4月，Lancet子刊 Lancet Gastroenterol Hepatol报道的 PD-1单抗opdivo（O药）单药≥2治疗BTCs和O药联合吉西他滨和顺铂一线治疗BTCs的疗效。该研究是在日本四个癌症中心进行的多中心、开放、非随机的I期试验，共纳入60例无法切除或复发的胆道癌患者，评估了两个队列：对吉西他滨耐药或不耐受的患者行O药单药治疗（n=30）；既往未接受过化疗的不可切除或复发性胆道癌患者行O药联合吉西他滨和顺铂治疗（n=30）。
研究结果表明，O药联合化疗一线治疗胆道癌的中位OS为15.4个月；通过独立中心评估，中位PFS为4.2个月，由研究者评估为7.9个月；通过中心评估ORR为37%，通过研究者评估ORR为40%，DCR高达97%（研究者评估）。在O药联合化疗组中，患者PD-L1＜1%的患者的中位OS（15.4m）高于PD-L1≥1%的患者（11.8m）。联合治疗3-4级治疗相关的不良事件发生率为90%。
2、纳武利尤单抗≥2线治疗OS达14.24个月，DCR达61%！
该研究是一项多机构、开放性、单臂的II期试验，纳入54位患者，其中肝内胆管癌32例(59%)，肝外胆管癌5例(9%)，胆囊癌17例(31%)；27名患者(50%)已经接受过一线治疗，27名患者(50%)已经接受过≥2线治疗。所有患者每2周静脉注射一次纳武利尤单抗240mg，连续16周后，改为每4周静脉注射纳武利尤单抗480mg。研究主要终点为ORR)，次要研究终点为OS、PFS和不良事件发生率(AEs)。
研究结果表明，所有患者的ORR为22%，其中肝外胆管癌、肝内胆管癌和胆囊癌的ORR分别为40%、21%和15%；DCR为59%，mPFS为3.68个月，mOS为14.24个月。在亚组分型中，PD-L1的高表达与PFS延长正相关(HR：0.23；95% CI，0.10-0.51；P <0.001）。所有患者3~4级治疗相关的不良事件发生率为17%，包括低钠血症6%和碱性磷酸酶升高4%。
目前，胆道肿瘤一线治疗方案只有GC标准化疗，此次O药联合化疗（GP）一线治疗BTC，mOS达15.4个月且DCR达97%，取得了令人瞩目的成绩。此外，ABC-06 研究表明FOLFOX方案可以作为BTC的二线治疗的一种选择，可以一定程度提高生存率，但其中位OS仅仅为 6.2个月，59%的患者出现3级或4级不良反应。而O药单药二线及以上治疗BTC患者，其OS为14.24个月，是化疗组的2倍以上，完胜化疗方案，此外3-4级不良反应发生率也较低。希望这些方案能早日获批，为胆道肿瘤患者带来更多选择！
K药≥2线治疗不敌O药，针对特定肿瘤mOS达24.3个月！
1、PD-L1阳性患者≥2线治疗胆道肿瘤，mOS仅为6.9个月
2020年6月，一项研究公布了帕博利珠单抗二线及以上治疗胆道肿瘤的研究数据。这是一项多中心回顾性研究，共纳入51例PD-L1阳性（≥1%）吉西他滨/顺铂难治性胆道肿瘤患者，其中30例为肝外胆管癌，12例为肝内胆管癌，9例为胆囊癌。所有患者在上一次治疗间隔17天后，每3周静脉注射200 mg帕博利珠单抗治疗。研究主要终点为ORR，次要研究终点为OS、PFS和不良事件发生率(AEs)。
研究结果表明，ORR为9.8%，PR为9.8%；DCR为35.3%；mTTP为2.5个月；mPFS为2.1个月（95% CI 1.7-2.4）；mOS为6.9个月（95% CI 5.4-8.3）。4名患者(7.8%)经历了3/4级不良反应(包括恶心、疲劳、腹泻和药物性肺炎)，2名患者(3.9%)因不良反应停止帕博利珠单抗治疗，没有与治疗相关的死亡病例。
2、二线治疗PD-L1阳性患者获益更多，MSI-H型患者mOS达24.3个月
在2019年ASCO会议上，报告了免疫检查点PD-1抑制剂帕博利珠单抗二线治疗晚期胆道癌的临床Ⅰ期研究（KEYNOTE-028）和临床II期研究（KEYNOTE-158）随访数据。
KEYNOTE-158研究入组了104例之前接受过治疗的晚期胆道肿瘤患者，研究结果显示，所有患者的ORR为5.8%（6/104)，中位DOR未达到（6.2-23.2个月），中位OS和PFS分别为7.4月和2.0月，12个月OS率为32.7%。3-5级治疗相关的不良事件发生率为13.5%（1例患者出现5级肾功能衰竭）。对22例之前接受过治疗的MSI-H/dMMR型胆管癌患者进行亚组分析，结果表明，所有患者的ORR为40.9%，mDOR未达到，mPFS为4.2个月，mOS长达24.3个月！
KEYNOTE-028研究入组了24例PD-L1表达阳性的患者，所有患者之前都接受过治疗。研究结果显示，所有患者的ORR为13.0% (3/23)，DOR未达到（21.5-29.4个月），中位OS和PFS分别为6.2月和1.8月，12个月OS率为27.6%。3-5级治疗相关的不良事件发生率为16.7%（无5级不良反应）。
虽然上述研究中，帕博利珠单抗单药二线及以上治疗胆道肿瘤疗效不及纳武利尤单抗，但值得注意的是，帕博利珠单抗二线治疗MSI-H/dMMR型胆管癌患者的mOS达到了24.3个月！并且，此前帕博利珠单抗已经获批二线治疗MSI-H/dMRR型实体瘤患者，虽然对于胆管癌患者来说，MSI-H/dMMR型患者比例极低，但也不失为这类胆道肿瘤患者的一个有希望的选择！
靶免联合：阿替利珠单抗±考比替尼二/三线治疗胆道肿瘤，DCR达45.2%
在今年的AACR会议上，公布了阿替利珠单抗联合考比替尼治疗胆道肿瘤的临床数据！该研究是多中心、随机Ⅲ期试验，共纳入77名既往接受过1-2线治疗的患者。随机分配为2组：A组（n=37, ICC=21, ECC=7, GBC=11)患者静脉输注阿替利珠单抗（840mg，q2w）；B组（n=38, ICC=22, ECC=8, GBC=8）患者每日口服考比替尼 (60mg，21天服用/7天停用)联合静脉输注阿替利珠单抗（840mg，q2w）。主要终点为PFS、ORR和OS。
研究结果表明，两组患者（A组 vs B组）的mPFS为1.87 vs 3.65个月（P=0.027），DCR为32.4% vs 45.2%。两组的3-4级治疗相关不良事件相似，且无治疗相关死亡。
从该研究中我们不难看出阿替利珠单抗联合考比替尼达到了其主要终点，并显著延长了PFS。毒性可控，值得在胆道肿瘤领域进行进一步研究。
小 结
那今天的分享就到这里了，我们可以看到，胆道肿瘤领域已经不再是化疗“一家独大”的状态，各类靶向免疫新药轮番上阵，并展现出不劣于标准化疗的疗效，我们也期待能有更多的靶向药物治疗胆道肿瘤，毕竟，胆道肿瘤领域最近也有多个靶点正在进行研究。同样，我们也期待免疫治疗能在胆道肿瘤领域有更多的新数据！
参考文献：
1、2020 ASCO
2、Nivolumab alone or in combination with cisplatin plus gemcitabine in Japanese patients with unresectable or recurrent biliary tract cancer：a non-randomised，multicentre，open-label，phase 1 study
3、A Phase 2 Multi-institutional Study of Nivolumab for Patients With Advanced Refractory Biliary Tract Cancer
4、Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Gemcitabine/Cisplatin-Refractory Biliary Tract Cancer: A Multicenter Retrospective Study
5、2019 ASCO
6、2020 AACR