个案分析：K药治疗PD-L1阴性的肺大神经内分泌癌 ！
肺大细胞神经内分泌肿瘤（LCNEC）是类似于小细胞肺癌（SCLC）的罕见侵袭性肿瘤，占原发性肺癌的3%。然而，与SCLC相比，LCNEC倾向于呈现周边而非集中，并且更可能在诊断的早期阶段，但术后复发率依然高，5年总生存率较差。LCNEC一线治疗通常与SCLC一样，使用铂类联合治疗的方案。一项II期GFPC 0302研究，显示顺铂和依托泊苷组合在LCNEC中产生与SCLC类似的结果，中位无进展生存期（PFS）为5.2个月，总生存期（OS）为7.7个月。最近的基因组分析工作也揭示了SCLC和LCNEC之间的相似性，同时存在TP53和RB1功能丧失突变（〜40％），此外，LCNEC携带更高比例的MYC扩增（〜15％，而SCLC为6％），LCNEC和SCLC的中位肿瘤突变负荷（TMB）在9.9muts/Mb，表明两种疾病通常与重度吸烟密切相关。鉴于LCNEC患者总体生存率低下，需要采取新的治疗方法。尽管LCNEC中PD-L1表达的数据很少，但在I / II期CheckMate 032试验中，免疫检查点抑制剂治疗铂类化疗进展后SCLC的结果显示，免疫检查点抑制剂可能是LCNEC中也是一类很有前景的药物。
今天我们报告一例IB期LCNEC患者（PD-L1阴性，PD-L1扩增阳性和肿瘤突变负荷高），在术后接受辅助化疗后疾病进展，随后使用靶向神经内分泌特异性细胞的抗体偶联药物进行治疗，疾病仍进展，最后使用了PD-1抗体pembrolizumab治疗，达到显着和持久的反应。
病情介绍
既往治疗
根据TAX 326研究，患者接受了4个周期的顺铂和多西紫杉醇辅助化疗。在完成辅助化疗后的4个月后，患者出现右臀极度疼痛。PET-CT显示右侧髋臼转移性浸润。 此时，拿最初的手术标本进行基因检测，发现CD274（PD-L1）扩增，MYC扩增，STK11（LKB），APC，RB1和TP53突变（表1）。
肿瘤突变负荷为24.76 muts/Mb，使用SP142抗体染色显示PD-L1阴性，后来用第二种22C3抗体染色显示肿瘤细胞上的PD-L1表达<1％。然而，神经内分泌特异性细胞表面标志物呈阳性，因此患者接受右臀部姑息性放射治疗，并入选靶向该特异性的抗体偶联药物的I / II期研究。不幸的是，在一剂实验药物后，患者疾病随肺结节大小和数量的增加而增加，还发现了两个新的胰腺病变，见下图。
Pembrolizumab新治疗
于是，患者停止了试验并开始使用pembrolizumab，经过一轮pembrolizumab治疗后，所有可见的病灶均缩小，未见新的病变。患者继续使用pembrolizumab单抗6个月，仍然有效，见下图。
讨论
预测免疫检查点抑制剂有效的biomarker很多，比如PD-L1扩增，PD-L1蛋白质水平高表达，TMB和STK11突变等。PD-L1扩增，PD-L1蛋白质水平高表达和TMB高表达通常表示该类患者对PD-1/PD-L1抑制剂是有反应的，而STK11突变与免疫疗效的降低相关。今天这个LCNEC患者在之前治疗失败后显示对免疫检查点抑制剂的强烈反应，表明免疫疗法在这类疾病中是有效的。更有趣的是，尽管肿瘤携带STK11功能突变的纯合缺失，并且PD-L1表达阴性，但对检查点抑制剂仍有强烈的反应。
这个例子强调了目前的生物标志物在预测检查点抑制剂疗法的反应方面缺乏一致性，并且需要鉴定更强大的生物标志物。它还表明LCNEC可能具有与SCLC和肺腺癌相比本质上不同的生物学特性，未来的研究应纳入复合生物标志物以提高预测能力，如下图所示。
PD-L1和TMB做为常见的biomarker，在预测免疫疗效方面都有各自独立的数据，下面的幻灯片表明两者强强联合对于免疫疗效的预测更上一层楼。PD-L1高表达同时TMB高的患者，免疫治疗的效果要优于单一的PD-L1高表达或TMB高以及PD-L1低表达以及TMB低表达的患者。相信在其他瘤种中，通过复合生物标志物来预测免疫疗效也是势在必行的。
参考文献：
Wang VE, Urisman A, Albacker L, et al. Checkpoint inhibitor is active against large cell neuroendocrine carcinoma with high tumor mutation burden [J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:75.