【2018 CSCO】李峻岭教授EGFR非经典突变的治疗

NSCLC患者，特别是肺腺癌患者，最常见的突变基因就是EGFR基因。其最经典的突变形式就是19号外显子的缺失 Del 19（45%）和21号外显子L858R突变（40-45%）。

关于经典突变的治疗，小编也是报道很多研究。今天给大家分享来自中国医学科学院肿瘤医院的李峻岭教授演讲的针对EGFR非经典突变的NSCLC患者的治疗策略，希望帮助更多的患者。

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EGFR非经典突变的流行病学总结

NSCLC中EGFR突变除了经典的19号外显子的缺失（Del），21号外显子的L858R突变之外，还有很多非经典的突变。

来自广东省人民医院一项回顾性研究发现，1837例中国患者中有12%（n=218例）的患者出现非经典突变。主要为20号外显子的插入突变（31%），G719X 突变（21%），L858R复合型突变（17%），T790M复合型突变（14%）以及其他突变（17%）

综上所述，所谓的非经典EGFR突变也就是出去Del 19和L858R突变之外的所有EGFR突变，主要组成为：G719X，20ins，de novo T790M,S768I,L861Q,合并有经典突变的复合突变等。

2018 ASCO会议也报道了EGFR非经典突变的研究，CGP测定1233例NSCLC患者发现，非Del 19/L858R突变的患者占23%，可见这些非经典突变并非罕见突变。

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EGFR-TKI对这些非经典突变有什么疗效呢？

既往的研究发现，治疗多种非经典突变，二代EGFR-TKI 阿法替尼需要的浓度最低。如图所示。

阿法替尼开展了系列的LUX-Lung研究，汇总LUX-Lung 2, LUX-Lung 3和LUX-Lung 6这三大研究，发现有12%的患者基因检测为非经典EGFR突变。

共67例患者最后纳入研究，经过独立审查评估，阿法替尼治疗EGFR非经典突变的患者疗效明显，大部分患者都均看到肿瘤缩小，特别是针对L861Q突变,G719X突变和S768I突变的NSCLC患者，ORR达到56%以上，甚至100%。

其中LUX-Lung 2研究中有3例非经典EGFR突变的患者经过阿法替尼治疗病情完全缓解。

基于此，FDA扩大阿法替尼的适应症，一线治疗非耐药性EGFR突变（包括L861Q突变,G719X突变和S768I突变）的转移性NSCLC患者。

我们从2011年6月到2016年7月在中国医科大学医院（台中，台湾）进行了此回顾性研究。对1632例患者的标本进行了EGFR突变检测。我们调查了阿法替尼与吉非替尼/厄洛替尼在非经典EGFR突变的Ⅲb-Ⅳ期肺腺癌患者中的疗效。针对EGFR非经典突变的51例患者，使用一代EGFR-TKI和二代EGFR-TKI的疗效进行PFS和ORR的分析。

研究终点中位PFS：

对51例非经典EGFR突变（不包括外显子20插入的5例患者）肺腺癌，观察到的中位无进展生存期（PFS）分别为11.0个月对3.6个月（P = 0.03）。亚组分析显示，在没有合并经典突变的非经典EGFR突变组阿法替尼PFS曲线更容易区分（非经典合并经典突变组：中位PFS，11.0个月对8.2个月，P = 0.19；单纯非经典突变或合并其他非经典突变组：中位PFS，18.3个月对2.8个月，P = 0.07）。L861Q突变,G719X突变和S768I突变的患者，阿法替尼 VS 一代EGFR-TKI的中位PFS为18.3 vs 2.6个月。

研究终点ORR：

阿法替尼治疗非经典突变的ORR也是高于一代TKI药物。阿法替尼对吉非替尼/厄洛替尼的客观缓解率是62.5%对50%（P = 0.35）。

除了台湾的回顾性研究，针对阿法替尼治疗EGFR非经典突变的肺腺癌患者的临床疗效，西班牙也是开展了多中心的回顾性研究。该研究分为3个队列，A组为EGFR复合突变，B组为20外显子的插入突变，C组为EGFR单一突变。

研究终点OS：

复合突变的OS 达28.8个月，单一突变的OS为19.9个月。

研究终点ORR：

复合突变的ORR 达70%，单一突变的ORR为54.2%。。

EGFR 20外显子插入突变（EGFR 20 ins）占非小细胞肺癌中EGFR突变的4-9% ，虽然也是驱动基因，但往往提示对EGFR-TKI靶向药物原发耐药。

大会中报道了治疗针对EGFR 20 ins的在研新药，一种创新口服广谱HER抑制剂poziotinib（波奇替尼）

在2017年10月15-18日，在日本横滨举办的第18届世界肺癌大会（WCLC）上的报告显示，在第二阶段临床试验中，药物poziotinib已经在11例（73％）非小细胞肺癌患者中的8例中将肿瘤缩小了至少30％，其癌症包括称为外显子20插入物的表皮生长因子受体（EGFR）突变。八名患者达到部分缓解的收缩范围为30％至50％。一名患者在3月开始的临床试验中取得了进展。所有患者均出现肿瘤缩小。

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针对非经典突变的展望

在180例的NSCLC患者中，有11.7%的患者属于EGFR突变伴有其他驱动基因或者抑癌基因突变，和仅有EGFR突变的患者相比，PFS较短。

最后李教授对此次报道做了总结：

1 EGFR非经典突变的发生率为12-15.5%，主要是20 ins，G719X，de novo T790M,L861Q,以及含经典突变合并的复合突变等。

2 阿法替尼对EGFR单突变以及复合突变均有效，针对20 ins的患者，EGFR-TKI疗效不敏感，针对de novo T790M可考虑9291。

3 EGFR非经典突变和其他基因的共存需要重视

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