【文献快递】(LINAC）立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤：11Gy作为边缘处方剂量以减低毒性
《Frontiers in Oncology》 2020 年10月29日在线发表法国University of Clermont Auvergne的 Guillaume Dupic, Marie Urcissin, Thierry Mom, 等撰写的《立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤：11Gy作为边缘处方剂量以减低毒性。Stereotactic Radiosurgery for Vestibular Schwannomas: Reducing Toxicity With 11 Gy as the Marginal Prescribed Dose 》（doi: 10.3389/fonc.2020.598841.）。
我们的研究显示，基于LINAC的SRS治疗前庭神经鞘瘤的结果，平均随访8.2年。
- 11Gy作为前庭神经鞘瘤的边缘处方剂量提供了很好的局部控制率(5年LC = 100%)。
- 11Gy作为前庭神经鞘瘤的边缘处方剂量似乎可以减少颅神经毒性。
-在11Gy的边缘处方剂量下，没有观察到永久性面部或三叉神经毒性。
-在11 Gy的边缘处方剂量下，观察到小于5%的面部或三叉神经短暂毒性(分别为0%和3.2%)。
背景:立体定向放射外科(SRS)是一种常见的治疗前庭神经鞘瘤的选项。过去，为了限制毒性而不降低局部控制率(LC)，曾将边缘处方剂量从16Gy降至12-13Gy。我们的目的是回顾性报告不同剂量的LINAC为基础的SRS治疗前庭神经鞘瘤的结果。
前庭神经鞘瘤是最常见的颅神经肿瘤，发病率为每10万人1 - 2人。它们通常是单侧的，在女性中稍微多见，并发于平均年龄55岁的患者。在大约5%的病例中，它们，可以是双侧的与遗传疾病有关[主要是神经纤维瘤病2型(NF2)]；这种情况通常发生在30岁左右年龄的患者。前庭神经鞘瘤演变缓慢且通常根据KOOs分类分为4期。治疗的目的是局部控制(LC),同时保留桥小脑角的神经(尤其是三叉和面神经)。对于1期(管内)第2期(管外，侵入桥小脑角，但未与小脑或脑干接触)的前庭神经鞘瘤，表现为进行性或有症状，手术或放疗可能疗效没有显著差异(LC≈ 90%)。
立体定向放射外科(SRS)可以用来治疗前庭神经鞘瘤的大直径小于3厘米。第一个SRS在1990年代进行了平均处方边缘剂量16 Gy。从历史上看，随后观察到处方剂量的降低可以减少毒性，但不降低LC。因此，12 - 13Gy作为单次治疗的处方边缘剂量现在被普遍接受为标准，允许5年LC率为95%，面神经和三叉神经毒性率为6% - 8%(其中约4%是短暂毒性)。神经毒性的剂量-效应关系被广泛报道:剂量越大超过8Gy，毒性的风险越大。文献报道，神经平均接受剂量为12Gy时，毒性明显增高。由于三叉神经的解剖结构和与肿瘤的接近性，三叉神经甚至面神经接受的剂量与处方边缘剂量直接相关，尽管针对肿瘤和尽量减少对周围组织接受的剂量的新放射疗法是有效的。因此，我们的研究旨在回顾性评估基于LINAC的不同边缘处方剂量SRS治疗前庭神经鞘瘤随时间的有效性和毒性，以确定剂量递减和最佳处方边缘剂量的影响，以降低毒性，同时保持优良的LC。
方法:本研究纳入1995年至2019年接受LINAC (Novalis®)SRS治疗的97例1期(1%)、2期(56%)、3期(21.5%)和4期(21.5%)前庭神经鞘瘤。没有向大体肿瘤体积（GTV）添加边缘扩展（margin）来创建计划靶区体积（PTV）。2006年之前的中位边缘处方剂量为14Gy(范围:12-16Gy)，然后所有患者(61例)的中位边缘处方剂量为11Gy。平均肿瘤体积为1.96 cm3，直径约1.6 cm。平均随访时间为8.2年。
结果:SRS随访3年、5年、10年局部控制率（LC）分别为100%、98.4%、95.6%[边缘处方剂量(NS)≤13 Gy的患者为100%]。7.2%的患者报告对三叉神经的毒性(11Gy的短暂和永久毒性分别为3.3%和0%)。在单因素和多因素分析中，边缘处方剂量是唯一有意义的预测因素(HR = 1.77, 95% CI = 1.07-3.10, p = 0.028)。6.2%的病例报告对面神经有毒性。在单因素和多因素分析中，边缘处方剂量仍然是唯一有意义的预测因素(HR = 1.31, 95% CI = 0.77-2.23, p = 0.049)。
讨论：据我们所知，本研究首次对SRS治疗前庭神经鞘瘤的将边缘剂量降低至11Gy疗效和毒性进行研究。因此，重要的是要证明剂量降低对局部控制（LC）的非劣效性。研究的强度还在于病人的随访时间:平均8.2年,其中包括随访16年边缘处方剂量在11 Gy以上的患者。5年的局部控制（LC）是优秀的,以边缘处方剂量11 Gy治疗的患者没有局部失效的,与使用边缘处方剂量超过11 Gy的患者的局部控制率没有明显不同(100%与98%,p = 0.3)。
大多数出版物都是基于射波刀或GammaKnife进行的治疗。目前仅发表有10项基于LINAC的SRS治疗前庭神经鞘瘤的研究。这些研究中纳入的患者中位数为76例，一般报道的结果约为5年，中位数随访时间为5.5年。此外，缺乏面部毒性的数据。处方中位边缘剂量为12.5 Gy, 5年局部控制率（LC）为88.9%(范围:68% 100%，1,204/1,356例患者)。最大的已发表的研究有335名患者，边缘处方剂量为12 Gy，报道5年LC为89%，随访2.5年。关于基于GammaKnife或射波刀的SRS发表的研究，结果是相同的，在随访期内局部控制率（LC）为95%(2691/2834例患者)。在我们的系列中，平均随访时间为8.2年，我们发现5年局部控制率（LC）为98.4%。61名患者接受11Gy边缘处方剂量治疗，局部控制率（LC）为100%，平均随访3.4年。
我们研究的两个主要有限的较小的患者数目的12至13 Gy边缘处方剂量(9例和61例患者)和接受11 Gy 的治疗的患者有较短的随访(168与 41.2个月),即使36例患者接受11 Gy(平均随访60.5个月(即5年)范围:26.2-158个月)。因此，在没有随机研究的情况下，很难对这两组进行真正的比较，而且按照NCCN指南和RTOG研究的建议，单次治疗的标准处方边缘剂量应该保持在12 - 13Gy。我们的研究的其他局限性是，这是一项回顾性研究，因此缺乏剂量学数据(适形性指数、梯度指数、危及器官或PTV所受照的部分剂量)，因为第一批SRS治疗开始于1995年，即20多年前。然而，20年的时间跨度也是一种优势，因为它使一个非常长的随访成为可能。在我们所治疗的第一批患者前庭神经鞘瘤明显较大，治疗前症状较多(较多的4期，较多的初始三叉神经损伤和较多的听力损伤)，随访时间较长。多亏无框架面罩，现在可以进行标准的分割立体定向放射治疗（Normo-FSRT）而无需侵袭性程序;这项技术可以更加容易治疗4期前庭神经鞘瘤，同时在接近危及器官(耳蜗、三叉神经或脑干)的情况下限制毒性。此外，新的和现代的放射治疗技术，如使用带有非共面弧的VMAT，有助于避免危及器官，从而减少毒性。然而，无论使用什么技术，都不可能保留附着在肿瘤上的面神经。因此，尽量减少边缘处方剂量是很重要的。
在已发表的以LINAC为基础的SRS治疗前庭神经鞘瘤的研究中，边缘处方剂量为12至14 Gy, 5年三叉神经毒性率为9.7%(范围:4% 13%，49/506例患者)，其中3.9%为永久性毒性(范围:0%-8%，42/1,087例患者)。已发表的三个最大的研究，每个研究涉及超过100李患者，报告三叉神经毒性率为10%，其中4%是永久性的。根据GammaKnife或基于射波刀的SRS发表的研究，三叉神经毒性(暂时或永久)约为6%(125/2,075例患者)。在我们的系列研究中，我们发现对于边缘剂量为12Gy的患者，三叉神经毒性率为3%，其中0%是永久性的。有趣的是，在我们的研究中，边际剂量为11Gy的患者仅报告了2个短暂的三叉神经毒性(3.3%)和没有永久性三叉神经毒性。
在已发表的基于linac的SRS研究中，有6.9%的患者报告有面神经毒性(范围:2%- 17%，35/506例)，其中4.3%(20/465例)是永久性的。根据已发表的基于GammaKnife或射波刀的SRS的研究，面部毒性率为3.6%(74/ 2064例患者)。在我们的系列中，我们发现整体面神经毒性的比率为2.9%，其中0%是永久性的。有趣的是，只有1.6%的边缘剂量为11Gy的患者在治疗中出现短暂的面部毒性，而11.1%的患者边缘剂量为12Gy。即使以11Gy作为边缘处方剂量治疗的患者随访时间较短，我们显示85%的毒性发生在最初几年。因此，大多数毒性反应可能发生在接近随访期开始的时候。
最后,关于听力毒性,我们的结果也同意发表的研究所显示大约40%的听力丧失或会降低患者治疗前的有效听力,无论接受基于Linac的SRS(39%, 382/989例患者)或伽玛刀——或者基于射波刀的（CyberKnife-based ）SRS(49%, 349/716例患者)。这类毒性似乎不受边缘处方剂量的显著影响。也许，如果想要保留听力，分割法较为有效，但是到目前为止，还很缺乏证据。只有2篇文章报道了FSRT的长期结果，其中45%的患者(62/138例)听力恶化。使用FSRT后三叉神经和面部毒性显著升高，报道的暂时毒性和永久性毒性分别为8.4%(30/356例)和11.2%(40/356例)。这项研究,特别长8.2年的随访中,报告基于Linac的SRS治疗前庭神经鞘瘤的结果,特别是在局部控制率(10年的局部控制率为95.6%)和安全(7.2%的短暂的三叉神经毒性，2%是永久性的,6.2%的短暂的面部毒性，2%永久性的和40%有听力障碍)。这证实了尤其是与手术相比S，RS在第1-3期前庭神经鞘瘤治疗策略中的地位。
结论:基于LINAC的SRS治疗1-3期前庭神经鞘瘤具有良好的疗效:10年局部控制率（LC）超过95%，永久性面部或三叉神经毒性低于5%。11Gy的边缘处方剂量似乎可以减少神经毒性，尤其是面部毒性，而不降低局部控制率（LC）。需要较长随访时间的前瞻性研究。