ALK/EGFR后时代：RET、20ins、BRAF、KRAS全面开花 开启靶向治疗新时代！
// 前言：
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2020年8月8日，在第十届“中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2020年度会议”圆满结束。作为一年一度的全国肺癌盛会，靶向治疗依然是大会的重头戏。除了常见的ALK/EGFR靶点，本次会议的“Beyond ALK/EGFR ”专题，详细介绍了一些小靶点、难治靶点的最新进展，为肺癌的靶向治疗带来更广阔的视野。
Beyond ALK/EGFR 靶向治疗新成员
虽然ALK/EGFR是突变频率较高的两个靶点，但二者总和不足所有突变类型的30%，随着检测技术的发展，越来越多的罕见靶点被发现。
针对不同的靶点，不同的靶向药物应运而生，最常见的ALK/EGFR TKI已经发展至第三代。
但对于临床上较少见或难治的RET、EGFR20ins、BRAF、KRAS等不同靶点，临床发展较为缓慢。近年来，靶向治疗突飞猛进，ALK/EGFR后时代，小靶点也遍地开花。
RET靶点两大新药绽放CTONG 疗效不断突破
1.普雷替尼，RET阳性的新选择，初治人群ORR 73%！
RET作为原癌基因，编码一种受体酪氨酸激酶，具有致癌性的RET基因融合在非小细胞肺癌中的人群发生率为1%~2%。普雷替尼最为新研制的RET激酶抑制剂，精确靶向致癌性RET变异，包括RET基因融合。
ARROW研究纳入了354例患有RET融合或突变的不可切除的局晚期或转移性实体瘤成年患者，前期通过计量递增实验已经确定了最适剂量：400mg QD；后期正在按疾病类型和既往治疗进行分组探究。对其中的非小细胞肺癌患者（132例）进行探究，最终结果显示：可评估人群ORR达65%，既往含铂药治疗人群ORR达61%，初治人群ORR可达73%！
对于初治RET融合非小细胞肺癌的CR率高达10%。而且接受普雷替尼治疗的患者中，96%的患者肿瘤体积缩小，初治人群中比例达到了100%！对于一直是让我们头疼不已的脑转移方面，普雷替尼对颅内肿瘤的缓解率ORR也高达56%，CR达33%。不小于3级的不良事件主要是高血压和中性粒细胞减少，且比例不大于10%，仅4%患者因治疗相关不良事件停药。
案例1：
患者，女，71岁，有既往吸烟史，CCDC6-RET融合阳性，转移性非小细胞肺癌患者。
既往接受帕博利珠单抗单药治疗6个月，无反应疾病进展。入组是患者脑、骨、肾上腺和淋巴结均有转移病灶，在接受普雷替尼治疗1.6个月时观察到12.6mm的脑内靶病灶消失，至2020年5月1日止，已持续使用普雷替尼超10个月，仍部分缓解。
案例2
患者，女，56岁，无吸烟史，KIF5B-RET融合阳性非小细胞肺癌。
既往接受过卡铂/紫杉醇辅助治疗，入组时脑、胸膜和淋巴结有转移病灶。在接受普雷替尼治疗后，脑部20mm病灶快速缩小至消失，至2020年5月1日止，已持续使用普雷替尼超16个月，仍部分缓解。
2.初治ORR 85% 脑转移ORR 81.8% Loxo-292数据更新
Loxo-292是一种高选择性的小分子RET抑制剂。2020年5月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准礼来公司的selpercatinib（Loxo-292）上市，用于治疗：
成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者；
需要系统治疗的成人及12岁以上晚期或转移性RET突变阳性甲状腺髓样癌患者；
放射性碘难治的需要系统治疗的成人及12岁以上儿科晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。
LOXO-292是获批的第一款专门针对具有RET基因改变的癌症患者的疗法。此次获批是基于LIBRETTO-001研究。
LIBRETTO-001研究是一项I/II期多队列临床试验(纳入携带RET融合的NSCLC和甲状腺癌患者及RET突变的甲状腺癌患者)，研究分为I期剂量爬坡(20 mg 每日一次至240 mg，每日两次)和II期剂量扩展两个阶段，II期推荐治疗剂量设定为160 mg，口服，每日两次。其中肺癌队列入组253例患者，105例经治患者组成首要分析集(PAS集)，另有34例为初治患者。研究的主要终点为ORR，次要终点包括反应持续时间、PFS及安全性。相关数据已于2019WCLC上公布，目前，又更新了肺癌和脑转移的数据。
结果显示：
（1）对于经治患者，IRC评估的ORR为65%，初治患者ORR高达85%，既往含铂化疗患者ORR也达到65%。中位缓解时间（DoR）18个月。
亚组分析结果显示，不同融合类型、既往治疗线数和方案，各亚组间ORR相似。
（2）对于脑转移患者，LOXO-292治疗ORR高达81.8%，m DoR为9.4个月。
（3）从安全性看，LOXO-292安全性良好，且大于3级不想反应较少，仅有2%出现不良反应引起的治疗中断。
总之，LOXO-292在RET融合阳性NSCLC中显示了强效持久的抗肿瘤活性，即便是含铂双药化疗患者，ORR也达到65%，未经治疗ORR85%,脑转移患者ORR81.8%,安全高效！
迎难而上 新药TAK-788攻克难治突变EGFR 20ins
TAK-788治疗EGFR Exon 20ins，ORR可达43%
EGFR驱动基因突变主要发生在第18~21外显子中，主要分为常见突变（19Del、L858R、T790M等）和非常见突变（L861Q、G719X、S768I），还有一些难以治疗的突变（EGFR Exon 20ins）。中国2项大样本回顾性研究显示，EGFR20外显子插入突变在中国肺癌患者中所占比例为2.24%~2.27%。常见突变可以用厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼等治疗；非常见突变可以用阿法替尼治疗；但是FDA目前还没有批准可以治疗20外显子插入突变的药物。不仅仅如此，现有的EGFR-TKI及化疗对20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者的疗效较差，PD-1/PD-L1单抗也难以取得效果。
对此，我们用过泊齐替尼来治疗20外显子插入突变，但是疗效较差，3级及以上治疗相关不良事件发生率为28%；而使用奥希替尼160mg/d治疗20外显子插入突变的ORR为25%，疾病控制率为85%，mPFS为9.7个月，耐受良好。与此同时，科学家研发出治疗20外显子插入突变的新药物——TAK 788。
TAK 788是高选择性、不可逆的EGFR/HER2 20外显子插入突变的抑制剂，细胞实验充分显示出TAK 788对EGFR20外显子插入突变的抑制能力比EGFR野生型更强，同时也优于奥希替尼；在人源的裸鼠模型中也证明口服TAK 788有疗效。
细胞实验
人源裸鼠模型给药
在美国部分地区也已经开始进行TAK-788口服给药首次人体实验的1/2期研究，通过对口服给药后的血浆浓度检测，剂量爬坡实验（全体给药剂量80-160mg）的抗肿瘤活性实验等探究表明，TAK 788的疗效与既往是否接受过TKI或免疫治疗无关TAK 788的RP2D是160mg，QD。
剂量爬坡实验
在对于TAK 788在160mg的抗肿瘤活性实验中，最终显示的ORR达43%，PFS为7.3个月（95%CI 4.4-15.6）。
其中3级及以上治疗相关不良事件占40%，作为首个针对EGFR 20ins设计的抑制剂，TAK 788已经有临床概念性验证（POC）证实了其疗效，1/2期研究也已经证实TAK 788在治疗EGFR 20ins过程中具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。目前期后续实验也正在进行中，我们也期待着TAK 788的可以有更漂亮的数据！
再下一城 达拉非尼+曲美替尼拿下BRAF突变NSCLC
ORR64%，达拉非尼联合曲美替尼再发力
达拉非尼与曲美替尼就如同一对双胞胎，通常采用联合治疗的方式对抗癌症，目前FDA批准的适应症包括：黑色素瘤、小细胞肺癌和甲状腺癌。达拉菲尼+曲美替尼的批准使 BRAF V600E继EGFR、ALK和ROS-1之后，成为转移性非小细胞肺癌第四个可操作的基因生物标志物。最新的研究表明，针对BRAF V600E阳性非小细胞肺癌患者，化疗、BRAF抑制剂单药和免疫治疗的疗效都很有限，而达拉非尼与曲美替尼联合治疗的ORR可达64%，mPFS也可达到14.6个月；而且常见的不良翻译也在可控范围内。
对此，NCCN指南等也一致推荐达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗方案，而维莫非尼或达拉非尼单药为候选方案。
BI 1701963正式获批临床 KRAS靶向治疗曙光乍现
KRAS突变在多种肿瘤中可见，不同肿瘤之间有多种KRAS突变区中肿瘤的发生发展。KRAS突变的患者预后较差，拿肺癌患者来说，KRAS突变阳性NSCLC患者较其他有明确靶向治疗的亚型（如ALK/EGFR）生存期更短。
目前，尚无获批上市的靶向KRAS突变的药物，KRAS治疗是临床上亟需解决的问题。针对这一问题，目前临床上也有一些进展。BI 1701963（SOS1抑制剂）是勃林格殷格翰首款靶向所有主要KRAS突变体（pan-KRAS）的抑制剂，有望阻断15%的癌症中KRAS突变体的活性。其在临床前研究中取得很好的效果。
1.SOS1抑制剂对G12和G13等KRAS突变位点具有广泛活性；
2.SOS1和MEK双靶点抑制剂在临床前研究中显示出良好的作用；
3.KRAS抑制剂联合伊立替康显示出很好的活性；
4.KRAS抑制剂(BI 1701963) ±曲美替尼I期研究尚在入组中。
虽然，目前尚无KRAS靶向药获批上市，但在非临床研究中，BI 1701963与MEK抑制剂组合疗法显示出对KRAS信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制，该组合增强了抗肿瘤活性，使KRAS基因突变型癌症得以控制。单药或与MEK抑制剂曲美替尼联用，治疗存在KRAS突变的不同类型的晚期实体瘤患者也展现出很好的前景。
8月10日也就是今天，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）1类新药BI 1701963 片获得临床试验默示许可，拟开发适应症为局部晚期或转移性结直肠癌伴KRAS突变阳性患者。KRAS治疗未来可期，希望未来BI 1701963能开拓更多其他癌种的适应症。ALK/EGFR后时代，是靶向治疗无限可能的时代。
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