炸！四代EGFR-TKI现身啦！梦想与现实，虽有距离但在缩小！

刚刚结束的2020AACR年会（第二场），惊现一款新药，堪称第四代EGFR抑制剂——CH7233163。此次公布的是其临床前数据，体外肿瘤细胞株和小鼠实验均显示，CH7233163对三代tki耐药具有很好的抑瘤效果，带来新生曙光。

EGFR突变是NSCLC（非小细胞肺癌）最主要的TKI治疗靶点。目前EGFR TKI已广泛应用于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者一线的标准治疗。多年来，针对常见耐药问题，EGFR TKI已从第一代发展到第三代。奥希替尼可说是EGFR突变的最后防线，耐药后的治疗已知是临床的难点和研究热点。

6月24日，AACR公布了名为“CH7233163,a mutant-selective EGFR inhibitor,overcomes osimertinib resistant EGFR-T790M/C797S”（突变选择性EGFR抑制剂CH7233163克服了对奥西替尼EGFR-T790M / C797S突变耐药）的临床前研究。

与奥希替尼不同的是，CH7233163以非共价键结合方式作用于EGFR Del 19、L858R和T790M，并不受C797S突变的干扰，而且对野生EGFR抑制较弱。

研究旨在探索CH7233163对以下6种EGFR突变肺癌的效果，目前公布的结果包括体外肿瘤细胞株实验和小鼠体内实验。

体外肿瘤细胞株实验结果显示，CH7233163在EGFR三基因突变/EGFR单、双活化突变上展现一定的潜力。如下图所示，CH7233163在Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的IC50不到奥西替尼的1%，换言之，同等浓度的CH7233163对肿瘤细胞的杀伤能力超奥西替尼的百倍，当然药物应用到临床上，疗效受多种因素影响。

Tips：IC50 (half maximal inhibitory concentration)是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。可以理解为一定浓度的某种药物诱导肿瘤细胞凋亡50%的药物浓度，即凋亡细胞与全部细胞数之比等于50%时所对应的浓度，IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力，即诱导能力越强，该数值越低，当然也可以反向说明某种细胞对药物的耐受程度。

体外小鼠实验结果显示，CH7233163对EGFR三基因突变、EGFR单、双活化突变也取得很好的疗效。在Del19/L858R/T790M、L858R/T790M突变和Del19的小鼠身上，均可以看到，CH7233163应用后，均可明显观察到肿瘤体积的缩小。

虽然是临床前研究，CH7233163研究结果的公布，也让我们看到四代EGFR tki的希望。而在去年的ASCO大会上，也曾现身过2款在研的堪称4代的EGFR-TKI靶向药。回顾一下。

1.另辟蹊径，转眼EGFR突变患者高发的HER3蛋白表达，新药U3-1402应运而生

逐一研发针对耐药机制的靶向治疗不太现实，因此从不同患者耐药机制可能有重叠部分的另一角度出发进行探索。果不其然，在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。新药U3-1402应运而生，并亮相2019ASCO年会。

该药是靶向HER3的一款ADC（抗体偶联药物），在前期临床前研究中，U3-1402对有HER3表达的EGFR靶向耐药模型展现了强大的抑制能力，疗效可见于各种耐药机制类型。

在全球性1期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奥希替尼）之后疾病进展。

结果表明，在能够接受评估的16名患者中，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%（肿瘤缩小范围3%-80%），DCR（疾病控制率）达到100%！重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效！

2.新药JNJ-372闪亮登场，C797S、20ins 、MET均靠谱！

同样在2019ASCO年会上，EGFR及cMET双抗新药JNJ-372研究1期结果公布。1研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。

结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变、MET扩增、既往对奥希替尼耐药。

对EGFR20ins患者进行亚组分析，JNJ-372的DCR居然达到100%！ORR为30%。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。另外，在这些人群中有2例是对波奇替尼耐药的患者，用JNJ-372治疗达到了部分缓解PR及疾病控制SD。

以上的三款堪称四代的新药都为我EGFR突变的患者带来了新生希望！三款药物的研发机理完全不同，也展示了全球肿瘤医药行业对于四代EGFR-TKI研发的决心与火热程度，相信，大势之下，攻破四代不是梦想。但是不得不说，新药的研发、上市到国内上市，还是有需要时间。那当下奥希替尼耐药后应该怎么办呢？明确两大耐药原因，对症下药，亦可延续靶向高质量生存！

奥希替尼耐药后的两大主因

2019年10月，著名杂志Lung cancer上发表了来自法国真实临床的奥希替尼耐药患者的原因分析，这项法国的回顾性研究由9个研究中心，纳入226例患者。

耐药原因分析显示：13%患者出现C797S突变（顺式突变为主），11%患者出现MET扩增，总体耐药突变的主因与AURA3研究的分析结果相似（获得性耐药突变 21%、MET扩增19%为主要原因），但检出比例相对少一些。

AURA3奥希替尼耐药原因分析

在已知奥西替尼耐药原因中，T790m/C797S顺式突变和MET扩增是已知的两大主要因素，当然我们也无法否认地看到耐药圆饼图的很大一部分原因是未知因素，又待我们继续研究。那对于目前已知的两大耐药原因，临床该如何处理呢？

01

布加+爱必妥联合处理C797S顺式突变，有效率高达60% 

在一项JTO回顾性研究中，15例晚期肺腺癌患者，在奥希替尼进展后，通过有针对性的下一代测序被确定为EGFR激活突变/T790M/顺式-C797S。5例患者接受了布加替尼加西妥昔单抗的联合治疗，10例患者接受了顺铂为基础的双倍化疗。

结果显示：在5例接受了布加替尼和西妥昔单抗联合治疗的EGFR19号外显子/T790M/顺式-C797S突变的阳性患者中， 三例患者疾病达到了部分缓解(PR)，两例患者疾病稳定(SD)，成就了患者60%的客观缓解率(ORR)，和100%的疾病控制率(DCR)。与此同时，在接受化疗的10例EGFR19号外显子或L858R/T790M/顺式-C797S阳性患者中，只有1例患者达到疾病部分缓解（PR)，5例患者疾病稳定（SD），和4例患者没有从化疗中获益，造就了疾病的客观缓解率（ORR）和疾病控制率(DCR)分别为10%和60%。接受联合靶向治疗的患者的中位无进展生存期为14个月, 那些接受化疗的患者的中位无进展生存期为3个月. 治疗过程中，所有患者均未观察到III-IV级不良反应事件。该研究初步奠定了对于顺式突变下，布加+爱必妥优于传统化疗，成为此类突变患者的首选。

真实案例分享：

患者62岁女性，无吸烟史，2013年5月因胸腔积液入院检查并治疗，被确诊为Ⅳ期肺腺癌。患者先进行化疗，基因检测显示为EGFR 19号外显子缺失，开始使用一代TKI药物治疗。一代TKI耐药后，发现患者出现T790M突变。因此，患者开始接受每日80mg的奥西替尼治疗，患者在一个月内达到了病情稳定（SD），CA125水平迅速下降，经过8个月的无进展生存期，患者肺左下叶出现新的病灶，胸腔积液增多，病情发展。患者再次基因检测发现T790M-C797S顺式突变，因此在2017年7月开始联合使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），治疗一个月时，患者的疲劳和呼吸困难明显改善，CA125水平明显下降，直到2018年4月病情一直稳定（PFS为9个月），除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然在2018年4月患者出现脑转移灶，但在2018年9月，患者的胸部病灶依旧得到很好的控制。

02

奥希替尼联合沃利替尼，DCR达69% 

MET扩增为奥希替尼另一项常见的耐药原因，约占20%左右。对此目前处理方式比较明确，采用奥希替尼联合MET抑制剂方式即可成功克服，相关成功研究及案例报道都比较多。

在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。有效率ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。

真实案例分享：

44岁女性患者，IV期肺腺癌，EGFR21-L858R阳性，吉非替尼耐药后出现T790M突变换奥希替尼，19个月后疾病进展。基因检测L858R突变、T790M突变及MET扩增阳性，遂用克唑替尼联合奥希替尼治疗，肺病灶达部分缓解（PR），并且腹膜后淋巴结及右肾上腺病灶减小了90%！同时，疼痛、疲乏及水肿等症状缓解，体能改善。3个月后又出现病灶增大，基因检测发现4个新的MET突变（D1228N/H、Y1230H及D1231Y），患者改用卡博替尼+奥希替尼，一周内症状改善，肺病灶减小。

四代TKI已在路上，梦想与现实，不再遥远！

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