​免疫检查点抑制剂“华山论剑”

要说抗肿瘤领域最红的药是谁？没有谁能红的过免疫检查点抑制剂，目前中国市场在售的PD-1单抗就有6款、PD-L1单抗2款，等待上市的更多。

有关免疫治疗的门派之争众说纷纭，孰强孰弱也是不少人津津乐道的话题。今天小编就带大家一起模拟一场不同免疫检查点抑制剂之间的“华山论剑”，为大家深度解密免疫检查点抑制剂。

Round 1. 强效型抗体

 温和型抗体

免疫检查点抑制剂的作用机制，是通过与受体结合，阻断T细胞上PD-1蛋白与肿瘤细胞上PD-L1蛋白的结合，因此对免疫抑制剂来说，与受体的亲和力至关重要。

影响亲和力的因素有很多，今天我们着重从抗体的制备方法的角度追根溯源。目前已上市的PD-1/PD-L1抑制剂可分为“人源化抗体”和“全人源化抗体”两大类。

全人源抗体顾名思义，即抗体全部为人源序列；而人源化抗体则主要指鼠源单克隆抗体以基因克隆及DNA重组技术改造重新表达的抗体，其90%以上的氨基酸序列被人源序列取代，科学家通过基因工程特意将小部分鼠源抗体的关键有利基因结构保留在人源框架上，起到特殊作用，而正是这部分整合了鼠源抗体优势的有利基因，成就了人源化抗体的高亲和力。为什么这么说？这是因为人源化抗体的互补决定区（CDR）序列由于保留了鼠源的序列，所以会更大概率识别人源的T细胞并与之结合。而全人源化抗体因为其全部序列皆为人源，所以识别和结合同为人源的T细胞的能力就可能不如人源化抗体，这便可能是人源化抗体较全人源化抗体亲和力高的原因。

▲ 抗体结构图

如何评价抗体的亲和力？这就需要看其EC50和IC50两个数值。半数效应浓度（EC50）与半数抑制浓度（IC50）是两个评价亲和力高低的关键参数，EC50是指药物在引起50%最大效应变化时的浓度，IC50是指药物的半数抑制浓度，具体计算比较复杂，但大家只要知道， IC50和EC50数值越低越好。数值越低，免疫检查点抑制剂与受体的亲和力就越高，药效也相应越强。

从目前几款已上市的免疫检查点抑制剂来看，人源化抗体的IC50和EC50值普遍低于全人源化抗体，换言之，人源化抗体的亲和力也就更高。有专家将IC50和EC50显著更低的抗体称为“强效型”抗体，反之则称为“温和型”抗体。从这一角度来看，人源化抗体就好比刚猛硬汉，而全人源化抗体更像是白面书生。

▲ 部分PD-1/PD-L1单抗药物来源及EC50/IC50一览[1-5]

Round 2. PD-1

 PD-L1

看过了人源化抗体与全人源化抗体的对抗，我们再从抗体是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂的维度来进行评价。

众所周知，一种抗体是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，取决于其是与T细胞上的PD-1靶点结合，还是肿瘤细胞上的PD-L1靶点结合。但许多人不知道的是，除了PD-L1，肿瘤细胞表面事实上还会表达另一种PD-1配体——PD-L2，其与PD-1的结合同样可能制造肿瘤细胞的免疫逃逸。

因此不难看出，PD-L1抑制剂虽然可以阻断PD-1与PD-L1的结合，但是有一个小的“漏洞”：其无法阻断PD-L2与PD-1的结合。而抑制PD-1则既可以阻断与PD-L1的结合，也可以阻断与PD-L2的结合，从而全面解除对T细胞的抑制，恢复其功能。这就好比要防止小偷入室行窃，如果将重点放在抓小偷上，抓住一个可能会漏了另一个，倒不如直接守好大门，无论哪个小偷都就都无法进来了。

事实上，科学家还研究发现，PD-L1抑制剂的使用还会打破树突状细胞（DC）表面PD-L1与CD80结合的平衡，使DC表面的CD80优先结合T细胞表面的CTLA-4，这将大大抑制T细胞的功能。

▲ 树突状细胞，肿瘤细胞与T细胞免疫突触关系

当然，机制层面的分析还要靠临床研究结果来印证，那么大规模临床研究的结果如何呢？一项发表在肿瘤届顶级期刊《JAMA Oncology》上的荟萃分析（meta分析）收集了19个随机、有对照的临床试验，涉及胃癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌等癌症，共有11379例患者[6]。

结果显示，PD-1单抗比PD-L1单抗有疗效优势，OS和PFS 的改善更明显，（OS HR 0.75, PFS HR 0.73），同时不良反应发生率相当，从临床数据上印证了以上细胞、分子层面的机制分析[6]。

Round 3. ORR的比拼

如果说上述两轮从作用机制和药代动力学方面进行的比拼，还只是理论上的较量，那么要评价一款药物好与不好，终极的竞赛还得看疗效，而各个药物的临床研究数据的高低是疗效最直观的体现，免疫检查点抑制剂也不例外。

疗效怎么看？有人说看OS，但鉴于一项临床试验得出最终的OS数据通常需要较长的时间，为了更快判断疗效，客观缓解率（ORR）是评价免疫检查点抑制剂疗效很好的替代指标，堪称免疫治疗效果的“试金石”。

为什么这么说？免疫治疗之所以被称为新一代肿瘤治疗手段，其中非常重要的原因是其带来的“生存拖尾效应”，能够让一部分患者先“治愈”，这里的“一部分患者”，更多的是临床评估为CR、PR（CR+PR=ORR）的患者。

OAK研究提示，免疫治疗达到CR/PR的患者免疫治疗OS获益最大，免疫治疗使CR/PR患者的死亡风险降低了65%，而SD患者的死亡风险降低仅了27%，PD患者降低仅24%。同时，CR/PR患者的2年OS率达77%，SD患者OS率仅33%，PD患者2年OS率仅17%[7]；同样，CheckMate 017/057研究OS的Landmark分析提示，免疫治疗达到CR/PR的患者OS获益最大，四年OS率达58%，约是SD患者的3倍，PD患者的15倍[8]。上述研究均提示，免疫治疗ORR越高，越多的患者达到CR/PR，就会有越多的患者获得更长的OS。

▲OAK研究提示，达到CR/PR的患者免疫治疗OS获益最大

▲CheckMate 017/057研究 OS的landmark分析提示，达到CR/PR的患者免疫治疗OS获益最大

之所以出现这一现象，主要是由于对免疫治疗有效的患者可以激发自身的T细胞主动攻击肿瘤，依靠自身的免疫力杀伤肿瘤细胞，这是免疫治疗的根本原理。有趣的是，即使停止免疫治疗，被激活的T细胞依然可以持续杀伤肿瘤细胞，使得肿瘤细胞持续得到控制，从而获得更长的无疾病进展生存期（PFS）。

不仅如此，使用PD-1/PD-L1抑制剂后，5%-10%的效应T细胞在抵抗肿瘤的过程中会存活下来，进一步发展成功能性的记忆CD8+T细胞，随着免疫应答的扩大，将有更多的CD8+T细胞发育成记忆性CD8+T细胞；更神奇的是，记忆性CD8+T细胞会随着每次抗原刺激的累积产生记忆性扩张，即使原始刺激不再存在，还可以继续提供长期的免疫保护。所以拖尾效应给肿瘤患者带来的最大的一个优点就是一旦有效，长期获益，具体体现在患者的总体生存期（OS）上。

所以，ORR是衡量免疫获益的试金石，评价一款免疫检查点抑制剂的疗效好不好，ORR是极为重要的考量标准，对接受免疫制剂治疗的患者来说意义重大。

下面，就让我们看下临床研究中不同免疫抑制剂之间的ORR表现如何：

在晚期驱动基因阴性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）一线III期临床研究中，帕博利珠单抗的KEYNOTE-189研究获得43.8%的ORR和8.8个月的mPFS[10]；信迪利单抗的ORIENT-11研究的ORR51.9%、PFS为8.9个月[13]；而卡瑞利珠单抗的CameL研究ORR达到了60.0%，mPFS为11.3个月[9]，基于此，2020年6月19日，卡瑞利珠单抗已正式获批用于非鳞NSCLC的一线治疗。KEYNOTE-189研究的mOS数据为22个月[10]，ORR、PFS数值最高的卡瑞利珠单抗CameL研究的OS数据已确认获得令人振奋的阳性结果，预计明年公布。

在晚期不可手术切除或转移性的肝细胞癌的I期研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的ORR为50%、mPFS为7.2个月[14]，其扩大样本量的II期RESCUE研究的突破性研究结果将于2020年ESMO年会公布，而信迪利单抗联合IBI305治疗晚期肝癌患者的Ib期研究，ORR为24.1%/33.3%（表格中为低剂量组）[16]。

在食管癌的二线研究中，卡瑞利珠单抗二线治疗晚期食管鳞癌的III期ESCORT研究，ORR为20.2%，mOS 为8.3个月[20]，信迪利单抗单药二线治疗晚期或转移性食管鳞癌的II期ORIENT-2研究，ORR为12.6%[23]。

小结

经过有以上三轮的“比武”，我们从“强效型 vs. 温和型”到 “PD-1 vs.PD -L1”，最后再到临床数据层面，从ORR的对免疫的意义及不同产品ORR的比较等多个维度为大家剖析了免疫产品的一些特点，下面的表格是一些典型代表产品的数据汇总，希望对大家更深入认识免疫检查点抑制剂类产品有所帮助。

▲PD-1/PD-L1在重要瘤种的临床实验数据汇总

免疫检查点抑制剂的华山论剑相信还远没结束，随着更多基础研究的深入，随着更多临床数据的公布，更多适应症的获批，相信我们对这一类产品的理解会越来越深入，越来越清晰，从而帮助我们更好的利用好这个对抗癌症的利器，为更多患者带去治愈的希望。

参考文献：

[1] Lickliter JD, et al. Drug Des Devel Ther. 2020 Mar 18;14:1177-1189.

[2] Patnaik A, et al. Clin Cancer Res. 2015 Oct 1;21(19):4286-93.

[3] Wang C, et al. Cancer Immunol Res.2014 Sep;2(9):846-56.

[4] Fu J, et al. Acta Pharmacol Sin.2017 May; 38(5):710-718.

[5] Zhang S, et al. Antibody Therapeutics. 2018;1(2):65-73.

[6] Duan J, Cui L, Zhao X, et al. JAMA Oncol. 2020;6(3):375–384.

[7] J. von Pawel, et al. European Journal of Cancer 107 (2019) 124-132.

[8] Julie Brahmer, et al. AACR2019: Abstract CT195.

[9] Zhou C, et al. 2019 WCLC, Oral presentation: OA04.03

[10] Gandhi, et al. N Engl J Med 2018.

[11] Socinski, et al. ASCO 2018 (Abs 9002).

[12] West, et al. Lancet Oncol. 2019.

[13] Zhang L, et al. JTO 2020.

[14] Xu, Jian-Ming, et al. Journal of Clinical Oncology. (2018): 4075-4075.

[15] Qin, Shukui, et al. Journal of Clinical Oncology. (2019): 4074-4074.

[16] Zhang, Wen, et al. Journal of Clinical Oncology. (2020): 3079-3079.

[17] Finn, Richard S., et al. Journal of Clinical Oncology. (2019): 4004-4004.

[18] Cheng, A-L., et al. Annals of Oncology 30 (2019): ix186-ix187.

[19] El-Khoueiry, Anthony B., et al. The Lancet 389.10088 (2017): 2492-2502.

[20] Huang J, Xu J, Chen Y, et al. Lancet Oncol. 2020;21(6):832-842.

[21] Kojima, Takashi, et al. Journal of Clinical Oncology. (2019): 2-2.

[22] Kato, Ken, et al. The Lancet Oncology 20.11 (2019): 1506-1517.

[23] Jianming Xu, et al. 2020 ASCO Virtual Scientific Program. Abstact 4511. May 29-31.

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