DS-8201治疗胃癌获FDA优先审批，2020胃癌靶免双向大爆发！

// 前言：

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今日，靶向HER2的ADC药物DS-8201被美国食品和药品管理局（FDA）授予优先审批资格，用于治疗HER2阳性的转移性胃或胃食管交界处腺癌患者。其实该药在今年5月就已被FDA授予为突破性疗法，9月已在日本获批上市。除了DS-8201之外，在还有一款国产ADC药物RC-48同样可用于HER2+胃食管癌患者，并登上2020 ASCO舞台。当然，除了靶向治疗，胃癌的免疫治疗领域也是风起云涌，单药或联合你方唱罢我登场，好不热闹！今天，我们就细数一下这段时间以来，胃癌方面都有哪些值得一看的药物或方案吧！

DS-8201后线HER2阳性胃癌，效率高达51%！

DS8201（trastuzumab deruxtecan，T-DXd） ，是一种HER2抗体+伊立替康类化疗药物的偶联药物，属于ADC型药物类型（抗体偶联药物）。今年5月NEJM杂志公布了DS-8201后线治疗HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者的II期研究结果。

这是一项开放、随机、II期试验，评估了DS-8201对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-8201（6.4mg/kg，q3w）或化疗。研究结果表明：DS-8201VS化疗ORR：51% vs 14%，CR为9% vs 0%，PR为42% vs 14%。确定的ORR为43% vs12%，确定的CR为8% vs 0%；mOS：12.5 vs 8.4个月【HR：0.59（95%CI，0.39~0.88），P=0.01）；mPFS：5.6 vs 3.5个月，HR：0.47（95%CI，0.31~0.71）。最常见的3级及以上不良反应包括中性粒细胞计数下降(51% vs 24%)、贫血(38% vs 23%)、白细胞计数下降(21% vs 11%)和食欲下降(17% vs 13%)。DS-8201组共12例(10%)患者出现与药物相关的肺间质病变或肺炎

RC48≥二线治疗晚期胃癌，ORR达23.6% ！

RC48是我国第一个进入临床研究的抗体偶联（ADC）药物。一项多中心单臂II期临床研究，旨在探索RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌的疗效与安全性。共纳入127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，以独立疗效评价委员会（IRC）评估，该研究的主要终点为ORR，次要研究终点为OS、PFS和不良反应。研究结果显示：ORR为23.6%，PFS为4.1个月，OS为7.5个月，在安全性方面，RC48常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控。

 免疫治疗胃癌领域前景广阔，联合靶向或免疫不容小觑

除了靶向药物以外，从今年各大会议公布的各项临床数据，我们看到了胃癌的免疫治疗前景可观，免疫治疗逐步从后线逐渐向一线迈进，无论是或联合化疗，或联合靶向药物，或与化疗、靶向药物联合，都有相应的研究成果出炉。

1、纳武利尤单抗联合化疗或将成为胃癌一线治疗新标准

CheckMate -649是迄今为止在胃癌及食管癌领域开展的规模最大的临床研究，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于PD-L1表达阳性即联合阳性评分（CPS）≥5 的转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的一线治疗效果的关键III期临床研究。在所有随机人群中，都观察到OS获益。所有患者的mOS为13.8个月，CPS≥1的合作mOS为14个月；CPS≥5 的患者mOS为14.4个月，ORR为60%！纳武利尤单抗是首个且目前唯一与化疗联合治疗，OS与PFS均优于单独化疗的PD-1抑制剂。纳武利尤单抗联合化疗将有望改变胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌的一线治疗格局，并成为这类患者新的治疗标准。

2、“同药”不同命，帕博利珠单抗联合化疗一线落败

探究帕博利珠单抗联合化疗方案可行性的KEYNOTE-062研究的结果发表于顶级期刊JAMA杂志上，遗憾的是，研究并未达到预期结果。K+化疗组相比化疗组对OS的改善没有明显优势。在CPS≥1患者中，两组的中位OS 分别为12.5 和 11.1 个月， HR为 0.85（95% CI 0.70~1.03 ）；在CPS≥10患者中，两组中位OS分别为12.3 和10.8个月，HR为0.85（95% CI 0.62-1.17）。

3、拓益联合化疗大放异彩，一线治疗ORR即达66.7%

拓益一线治疗晚期胃癌的Ib/II期试验研究发表于《Annals of Oncology》，其中特瑞普利单抗单药治疗晚期胃癌患者被分为2个队列。在队列2，18例化疗初治晚期胃癌患者接受特瑞普利单抗（360mg d1，Q3W）联合XELOX方案（奥沙利铂130mg/m2qd, d1；卡培他滨1000mg/m2BID，d1-d14；Q3W）作为一线治疗。结果显示，在疗效方面，拓益一线治疗胃癌患者的ORR为66.7％，DCR为88.9％，中位PFS为5.8个月，中位OS未达到。

4、信迪利单抗联合化疗DCR达100%

信迪利单抗联合卡培他滨、奥沙利铂 (XELOX) 一线治疗胃癌或胃食管交界处细胞癌的Ib期研究数据（NCT02937116，队列F）的初步试验数据信迪利单抗联合卡培他滨、奥沙利铂（XELOX）一线治疗胃癌或胃食管交界处细胞癌的Ib期研究中队列F的初步试验数据显示， 20例患者中的ORR为85.0%，DCR为100.0%。中位DOR为5.3个月，中位PFS为7.5个月。

5、卡瑞利珠单抗联合化疗序贯联合TKI安全有效

多中心Ⅱ期临床研究纳入了HER2-转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，评估卡瑞利珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂后序贯卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期或转移性胃/胃食管结合部肿瘤的疗效和安全性。研究结果表明，截至2019年4月，其客观缓解率ORR达到58.7%，疾病控制率DCR达到78.3%。

5、替雷利珠单抗联合化疗初步有效，一线III期临床开展中

替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1人源化单克隆抗体，在这项研究的胃/胃食管结合部腺癌队列中，ORR为46.7％，反应持久，且中位DoR尚未达到（范围：2.99至13.11+个月）。数据截止时，4位缓解者仍在接受治疗，尽管中位随访时间为15.4个月，但仍未达到中位OS。替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗一线治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌（NCT03777657）的随机，双盲III期研究正在进行中，进阶为全球范围的多中心试验，但仍然以中国患者为主，以期进一步确认替雷利珠单抗联合化疗一线治疗胃/胃食管结合部腺癌患者的疗效和安全性。

6、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼三线治疗有效率仍可达20%

一项单臂单中心研究，纳入了既往接受≥2线系统性治疗的晚期胃癌（n=50例）和结肠癌患者（n=50例），ECOG评分为0-2分。所有患者接受卡瑞利珠单抗（200mg，d1、15）+阿帕替尼（250mg，d1-28），每4周为一个周期，直至病情进展或出现不可耐受的毒副反应，主要研究终点是ORR。研究结果显示，胃癌患者接受“双艾”治疗的ORR为20%，DCR为73%，所有患者最常见的不良反应主要包括转氨酶的升高和高血压。

7、三联方案一线治疗晚期胃癌登顶柳叶刀，DCR高达100%

柳叶刀发布一项II期临床试验结果，该研究旨在评估K药+曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2+胃食管癌的疗效和安全性。共纳入37名患者，试验的主要研究终点是6个月无进展生存期率（PFS），次要终点包括安全性、耐受性、客观反应率（ORR）；疾病控制率（DCR）、中位生存期（OS）和12个月OS率。

试验结果表明，6个月PFS率为75% ，mPFS为13个月，mOS为27.3 个月, 且12个月的OS率为80%，ORR为91%，DCR为100%。

参考文献●●

1. https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-trastuzumab-deruxtecan-for-her2-metastatic-gastric-cancer

2. 2020 ASCO、2020 ESMO

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