2020CHDC｜张瑶：血管活性药在重症心力衰竭中的应用价值

心力衰竭（简称心衰）是 21 世纪心血管病最大的挑战，心衰的预后及差，而重症心衰的预后更差。然而，目前关于重症心衰尚无非常明确的定义，一般指急性心衰、难治性心衰、心原性休克及心衰合并其他脏器功能损害（如肝脏及肾脏损害等）。

数据显示，在我国≥35岁的居民中，心衰患病率为1.3%，即大约1370万心衰患者，心衰患病率较15年前的调查结果增加了44%；心衰患者住院期间的死亡率4.1%，急性心衰患者的急诊死亡率9.6%，心源性休克住院死亡率高达27％-51％，药物维持的难治性心衰患者1年死亡率达75％，几乎没有存活超过2年的患者。血管活性药物是重症心衰的一项基本治疗措施。2020年11月28日，在重症心脏病大会（CHDC）上，来自哈尔滨医科大学附属第二医院的张瑶教授，就《血管活性药在重症心力衰竭中的应用价值》为题作了精彩分享。

01 重症心衰与血管活性药物

张瑶教授介绍，血管活性药物主要通过调节血管舒缩状态、调控血管功能及改善微循环血流灌注，用于改善血压、心脏排出量和微循环，从而达到治疗（抗休克）目的。而血管活性药物根据是否存在“正性肌力作用”分为4大类，强心缩血管药、强心扩血管药、血管收缩药及血管扩张药。

图1: 血管活性药物分类

血管活性药物主要通过3种调控机制治疗重症心衰。首先，通过作用于血管受体，主要包括肾上腺素能受体、胆碱能受体、血管紧张素受体、腺苷受体及内皮素受体；其次，神经调控，去甲肾上腺素（NE）是肾上腺素能神经的主要神经递质，血管活性药物通过控制肾上腺素能神经释放神经递质产生作用，多数血管收缩药通过释放三磷酸肌醇（IP3），从而增加细胞浆内钙离子浓度发挥作用，多数血管舒张药通过增加细胞内cAMP或cGMP，降低细胞浆内钙离子浓度而抑制平滑肌收缩发挥作用；最后，一氧化氮调控，NO是重要的心血管信使物质，由内皮细胞合成，可减少神经末梢去甲肾上腺素的释放，激活鸟苷酸环化酶，促进cGMP形成，进而降低胞浆内钙离子水平，抑制平滑肌收缩。

02 传统血管活性药物

1、无正性作用的血管扩张剂

张瑶教授首先回顾了无正性作用的血管扩张剂——硝普钠、硝酸酯类以及乌拉地尔。

硝普钠、硝酸酯类两药都是经由NO-sCG-cGMP通路降低细胞内钙浓度，从而导致血管平滑肌舒张，但硝普钠释放NO的机制不同于硝酸酯类。

硝酸酯类药物需在平滑肌细胞中经过线粒体的乙醛脱氢酶及内质网中的细胞色素P450酶等系统进行代谢后，才能释放NO；硝普钠入血后可直接降解为亚硝酸盐，在血液中即可生成NO，无需进入平滑肌细胞代谢。基于以上两种不同的NO来源，两种药物的作用靶点存在差异。硝普钠的作用靶点无选择性，大动脉、小动脉、静脉、毛细血管，均可对其进行扩张；硝普钠可扩张微动脉易致冠脉 “窃血”现象。但硝酸酯类则存在较高的选择性，只有在静脉等乙醛脱氢酶含量丰富的平滑肌中才能释放NO，在大动脉中作用较差，在冠状动脉大血管中有一定作用，但在小动脉中则基本不释放NO。

而乌拉地尔具有外周和中枢的双重作用机制。其外周作用主要为阻断突触后膜α1受体，使总外周血管阻力下降，扩张血管；同时也有轻度的α2阻断儿茶酚胺的缩血管作用；中枢作用主要通过激活5-羟色胺1A受体，降低延髓心血管中枢的交感反馈调节作用。适用范围：可用于高血压合并急性心衰、主动脉夹层合并急性心衰患者（推荐级别：IIa类 B级别）。

2、多重效应的血管扩张剂--基因重组脑钠肽（rhBNP）

张瑶教授介绍，心衰期多数患者BNP相对/绝对不足。心衰失代偿期BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态。但是，随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。重组人脑利钠肽（ rhBNP ）与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。

rhBNP被归为血管扩张剂（能够扩张静脉、动脉和冠脉，降低前、后负荷，增加心排量），但并非单纯的血管扩张剂，具有多种生物活性。给药方式为1.5-2µg/kg负荷剂量缓慢静脉注射，继以0.01µg/kg/min持续静脉滴注；也可不用负荷剂量而直接静脉滴注（ Ⅱb,B ）。

图2: 心衰失代偿期BNP相对/绝对不足

“与血管扩张剂对比，急性失代偿性心衰住院患者在标准抗心衰治疗基础上，加用rhBNP对患者血流动力学指标和患者自评临床症状改善的疗效优于硝酸甘油或者对照抗心衰药。”张瑶教授说道。

2002年发表于JAMA上著名的VMAC试验，是一项前瞻性多中心随机双盲试验，55个临床研究单位，489例心衰住院病人，年龄>65岁，随机分成三组：一组在基础治疗上加用脑利钠肽（2μg/kg静脉推注，0.01μg/kg/min静脉滴注），另一组加用硝酸甘油，第三组为对照组，只用基础治疗。研究结果表明，相对于硝酸甘油，脑利钠肽更显著降低肺毛细血管楔压和平均肺动脉压，提示脑利钠肽对心衰患者左室负荷的改善优于硝酸甘油。

图3: VMAC试验结果

3、具有正性肌力作用的血管活性药物

正性肌力药物主要包括β肾上腺素能激动剂（多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和去甲肾上腺素等）、磷酸二酯酶III抑制剂（米力农、依诺昔酮等）、钙离子增敏剂（左西孟旦等）和洋地黄类四类。

张瑶教授强调，正性肌力药物在HF治疗领域仍占不可替代的地位，尤其在改善低血压低灌注的AHF（包括心源性休克（CS））和晚期HF（AdvHF）患者症状方面疗效显著。然而，正性肌力药物也是一把“双刃剑”，正性肌力药物时所带来的不良事件风险更不容忽视。因此，应用正性肌力药物过程中，应密切监测血压、心率、心律、血流动力学及临床状态变化，病情稳定后应尽快停用。

图4: 正性肌力药物的临床应用及其不良反应

值得注意的是，多项研究发现，部分正性肌力药物不能给HF患者带来生存获益，反而增加HF的短期和长期死亡风险，这与药物的不合理应用密切相关。因此，临床医生要尤为注意正性肌力药物适应症。目前的适应症证包括，适用于低血压（收缩压＜90mmHg）和/或组织器官低灌注的患者（Ⅱb，C） 。短期静脉应用正性肌力药物可增加心输出量，升高血压，缓解组织低灌注，维持重要脏器功能。

紧接着，张瑶教授介绍了几项正性肌力药物的临床试验，其中，ROSE AHF研究发现，合并肾功能不全的HFrEF患者对多巴胺的反应性更好。ROSE AHF纳入了肾功能不全的AHF患者（n = 360；任何EF值），共主要终点是72小时内的累积尿量和血清胱抑素-C的变化。

在HFrEF中，多巴胺治疗组的尿量高于安慰剂，而在HFpEF中 ，治疗组的尿量更低；无论是HFrEF还是HFpEF，奈西立肽对尿量则无明显改善作用；两种药物均对血清胱抑素-C均无显著改善作用。

图5: ROSE AHF研究结果

4、联合应用具有扩张血管作用的药物

张瑶教授指出，是否联合应用具有扩张血管作用的药物是临床研究的重点。根据3个AHF注册研究的数据，ALARMHF、EFICA和AHEAD的心原性休克患者共988例，比较血管加压药（肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺）单独应用（407例）与联合应用具有正性肌力作用的血管扩张药（多巴酚丁胺、左西孟旦和磷酸二酯酶抑制剂）（581例），这两种治疗策略对严重心原性休克患者短期死亡率的影响，主要终点为30天死亡率。结果显示，单药组死亡率72%，联合用药组死亡率60%，（HR:0.66[0.55-0.80]。因此，联合用药可有效降低心原性休克患者死亡率。

03 新型血管活性药物

许多射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者即使接受最佳药物治疗，心衰病情仍然可能不断恶化。一氧化氮（NO）可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）通路在调节NO和生成cGMP中发挥重要作用。“这一新机制有可能用于心衰的治疗。sGC激动剂Vericiguat就是其中的代表。”张瑶教授说道。

图6: Vericiguat作用机制

根据今年在ACC会议上公布的VICTORIA 研究，Vericiguat可抑制血管收缩，同时改善肾功能。VICTORIA是一项多国际中心、平行、双盲的随机安慰剂对照研究，在欧洲、日本、中国和美国等 42 个国家和地区的 600 多个中心进行。共纳入了 5050 例 HFrEF 患者，按照 1:1 比例将患者随机分为两组，在联合心衰标准治疗背景下，分别给予 Vericiguat 和安慰剂治疗。旨在评估于标准治疗背景下，Vericiguat 是否可降低 HFrEF 患者心衰住院或心血管死亡的发生。

结果显示，与安慰剂相比，Vericiguat 可显著降低心血管死亡心衰住院的复合终点（主要终点）风险10%（HR 0.90，95% CI 0.82-0.98，P = 0.019），主要终点事件绝对（ARR）减少了4.2/100人·年。而与安慰剂相比，Vericiguat显著降低了次要终点里全因死亡和心衰住院的复合终点发生率10%（HR 0.90，95% CI 0.83-0.98，P = 0.021）；同时降低了心衰住院风险10%（HR 0.90，95% CI 0.81–1.00，P = 0.048）。

图7: VICTORIA研究主要终点

近年来，用于重症心衰的血管活性药物的研发工作取得了一定的成绩。张瑶教授认为，血管活性药物在重症心衰中具有重要的地位，但应用血管活性药物时需结合血流动力学特点并密切监测。根据不同血管活性药物的药理机制，合理的单独或联合应用。