免疫还是靶向？脑转移的三项最新研究数据！ | 2021WCLC
脑部是非小细胞肺癌常见转移部位，对患者的生存和生活质量有明显的负面影响，因此对脑转移的防治非常重要。WCLC 2021报道了两项免疫联合化疗治疗脑转移患者的研究，也报道了KRAS 靶向药Sotorasib（AMG 510）治疗脑转移患者的最新数据。这些研究都提示免疫治疗和靶向治疗在脑转移的防治中的作用越来越重要。
ATEZO-BRAIN研究是一项单臂、II期临床研究，纳入未接受过治疗、有脑转移的IV期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者，接受卡铂+培美曲塞+阿替利珠单抗（T药）治疗。值得的注意的是该研究纳入的是脑转未经治疗（允许低剂量激素治疗，地塞米松≤4mg qd）脑转移患者，这很重要，因为多数临床研究都排除了这类患者，只纳入那些脑转移肿瘤经过局部治疗，病情稳定的患者。
入组患者先接受4-6周期卡铂+培美曲塞+阿替利珠单抗治疗，再接受最多2年的培美曲塞+阿替利珠单抗维持治疗。
结果入组40例患者，其中43%基线时接受激素治疗（意味着有脑转移症状需要控制），15%为非吸烟者。
入组患者卡铂中位治疗4周期，培美曲塞中位治疗8.5周期，阿替利珠单抗中位治疗8.5周期。安全性方面，最常见3级不良事件为贫血（20%）。3级免疫介导的不良事件为1例（3%）ALT升高，1例（3%）肺炎。大部分治疗相关不良事件为1或2级，没有致死性的治疗相关不良事件，3例患者出现4级治疗相关不良事件：血小板减少、中性粒细胞减少和幻觉。
图一 药物曝露情况和安全性汇总
疗效方面，经过中位17.3个月的随访，中位总生存期（OS）为13.2个月， 32%的患者在2年时仍然生存。
中位无进展生存期（PFS）为8.9个月，18个月PFS率为24.9%
中位颅内PFS为6.9个月，18个月颅内PFS率为10.4%，颅内缓解率为40%，大部分缓解是颅内和颅外同步的。
图二 全身和颅内PFS曲线
历史数据显示化疗治疗未经治疗脑转移患者的12周PFS率为40%，而阿替利珠单抗+化疗的12周PFS率为60%，达到超越化疗历史数据的研究目标。中位颅内PFS为6.9个月，与KEYNOTE-189研究（帕博利珠单抗+化疗）中脑转移患者中位PFS相似。这提示免疫治疗+化疗在未经治疗脑转移患者中有确切而持久的疗效，但颅内反应率仅为40%，这对于有明显脑转移症状的患者来说还未足够，因此哪些脑转移患者可以先用免疫+化疗，而暂缓用放疗控制脑转，需要临床医生仔细评估。
CheckMate 9LA研究是一项随机、III期临床研究，研究结果显示纳武利尤单抗（O药 ）+伊匹木单抗（IPI ）+2周期短化疗一线治疗晚期NSCLC患者，与单独4周期化疗相比可显著提高总生存（OS）。
WCLC 2021报道了CheckMate 9LA研究中有/无基线脑转移患者的疗效和安全性的事后分析。纳入事后分析的患者均无EGFR突变或ALK融合，脑转移患者脑转移病灶经过充分治疗，首次试验药物治疗前≥2 周无脑转移相关症状。
在CheckMate 9LA研究 719 例随机分组的患者中，101 例 (14%)有基线脑转移。除了 基线脑转移患者中从未吸烟（O药 + IPI + 化疗组）和肝转移（化疗组）的比例略高之外，有和没有基线脑转移的患者以及两个治疗组之间的基线特征相似。
事后分析结果显示在晚期NSCLC基线脑转移患者中，双免疫联合化疗的治疗方案能带来与基线无脑转移患者一致的持续生存获益。
具体来说在基线脑转移患者中，O药 + IPI + 化疗组中位OS达19.3个月，而化疗组为6.8个月，HR =0.43，意味着脑转移患者接受双免+化疗的死亡风险相比化疗降低了57%。
在基线无脑转移患者中，O药 + IPI + 化疗组中位OS达15.6个月，而化疗组为12.1个月，HR =0.79，意味着无脑转移患者接受双免+化疗的死亡风险相比化疗降低了21%。
图三 基线脑转患者和非脑转患者OS曲线，脑转移患者似乎获益更大
在基线脑转移患者中，O药 + IPI + 化疗组中位PFS达10.6个月，而化疗组为4.1个月，HR =0.40，意味着脑转移患者接受双免+化疗的疾病进展或死亡风险相比化疗降低了60%。
在基线无脑转移患者中，O药 + IPI + 化疗组中位OS达5.8个月，而化疗组为5.4个月，HR =0.74，意味着无脑转移患者接受双免+化疗的疾病进展或死亡风险相比化疗降低了26%。
在基线脑转移患者中，O药 + IPI + 化疗组的全身客观缓解率为43%，中位缓解持续时间（DOR）为15.5个月，而化疗组分别为24%和4.4个月。
在基线无脑转移患者中，O药 + IPI + 化疗组的全身客观缓解率为37%，中位缓解持续时间（DOR）为13.0个月，而化疗组分别为26%和5.7个月。
图四 基线脑转患者和非脑转患者PFS和DOR曲线，脑转移患者似乎获益更大
颅内疗效方面，O药 + IPI + 化疗组的颅内客观缓解率达39%，10%的患者颅内病灶完全缓解，颅内病灶中位缩小41%。而化疗组的颅内客观缓解率为20%，8%的患者颅内病灶晚期缓解，颅内病灶中位缩小28%。免疫治疗药物确实对颅内病灶有作用。
图五 O药 + IPI + 化疗组和化疗组的颅内病灶疗效与颅内病灶变化瀑布图
O药 + IPI + 化疗组的颅内中位PFS为13.5个月，而化疗组为4.6个月，免疫治疗药物对颅内病灶的控制是持久的。
图六 O药 + IPI + 化疗组和化疗组的颅内PFS曲线
在基线脑转移患者中，O药 + IPI + 化疗组15%的患者出现新发脑转移病灶，中位新发脑转移病灶时间为9.0个月，而化疗组分别为30%和4.6个月。
在基线无脑转移患者中，O药 + IPI + 化疗组2%的患者出现新发脑转移病灶，中位新发脑转移病灶时间为6.9个月，而化疗组分别为4%和5.3个月。
免疫治疗药物似乎有一定预防新发脑转移的作用，尤其是在脑转移患者中。
图七 新发脑转移比例和中位时间
CheckMate 9LA研究事后分析再次提示免疫治疗同样可以使脑转移患者获益，获益与KEYNOT-189研究中脑转移患者相似。
Sotorasib （AMG 510）是首款获批的高选择性、不可逆的 KRAS G12C 小分子抑制剂，于 2021 年 5 月 28 日获得美国FDA 的加速批准，用于治疗经治的KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC患者。FDA的批准基于 CodeBreaK 100 研究的结果，该研究中Sotorasib治疗KRAS G12C 突变晚期NSCLC的 ORR 为 37.1%，中位 PFS 为 6.8 个月，中位 OS 为 12.5 个月。
CodeBreaK 100 研究纳入了脑转移经过治疗，病情稳定的患者，WCLC 2021报道了这些基线脑转移患者的疗效事后分析。
在基线脑转移患者 (n = 40) ，中位年龄为 67 (范围，46-83)， 98% 的患者 (n = 39) 是当前或以前的吸烟者。大多数患者的 ECOG 体能状态 (PS) 为 1（n = 30；75%），有三个转移病灶（n = 11；27%），并且先前接受过 1 线全身抗癌治疗（n = 16；40%）。这些患者的脑部局部治疗包括：65% (n = 26)为 放疗，20% (n = 8) 为手术，12% (n = 5) 为放疗和手术。
在基线无脑转移的患者 (n = 134) 中，中位年龄为 65 (范围，37-86)，并且 90% 的患者 (n = 121) 是当前或以前的吸烟者。大多数患者的 ECOG PS 为 1（n = 95；71%），有一个转移病灶（n = 60；45%），并且先前接受过 1 线全身抗癌治疗（n = 55；41%）。
基线状态对比可见脑转移患者年龄更大，转移病灶更多。
在基线脑转移患者中，Sotorasib 的ORR 为 25%，疾病控制率 (DCR) 为 77.5%，而在无基线脑转移患者中则分别为 42% 和84.1%。脑转移患者的肿瘤中位缩小27%，而无脑转移患者的肿瘤中位缩小 40%。
基线脑转移患者的中位PFS为 5.3 个月（95% CI，2.7-9.3），而基线无脑转移患者的中位PFS为 6.7 个月（95% CI，5.3-8.2）。两组患者的中位OS 分别为 8.3 个月（95% CI，7.3-12.5）和 13.6 个月（95% CI，10.0-不可评估）。
颅内病灶疗效：在具有目标和非目标中枢神经系统 (CNS) 病灶患者 (n = 3) 中，没有患者达到完全缓解 (CR)，33% (n = 1) 达到疾病稳定 (SD) 和 67% (n = 2)疾病进展 (PD)。在仅有非目标 CNS 病灶的患者 (n = 13) 中，15% (n = 2) 达到 CR，85% (n = 11) 达到 SD，并且没有患者出现 PD。
在所有可评估的脑转移患者 (n = 16) 中，13% (n = 2) 达到 CR，75% (n = 12) 达到 SD，13% (n = 2) 为 PD。颅内疾病控制率为 88%（n = 14）。
从CodeBreaK 100 研究的事后分析看，Sotorasib对脑转移病灶有一定疗效，但仍不足以单独控制脑转移，需配合脑部局部治疗手段。
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