鲫鱼“鳃出血病”有救了！上海海洋大学吕利群：这个药物可有效防控鳃出血病！
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文/ 水产前沿 林贞武
近年来，鲫鱼鳃出血病发病率逐步增加，发病时间逐年提前，据悉目前鲫鱼主要产区如江苏的鲫鳃出血病平均发病率已经高达50%以上，部分区域甚至是100%。鳃出血病已经成为影响鲫鱼养殖最严重的病害之一，而行业对该病一直以来没有有效的药物可以处理，严重限制了鲫鱼产业的健康发展！近日，上海海洋大学国家水生动物病原库吕利群教授关于鲫鱼鳃出血病问题传出利好消息，发现了可以有效治疗鲫“鳃出血”病的药物——小檗碱。特此，笔者专门采访了吕教授，请其做详细介绍！
上海海洋大学国家水生动物病原库 吕利群教授
鲫“鳃出血病”给鲫鱼养殖户
造成的总体损失不容小觑
水产前沿：自2010年以来，鲫“鳃出血”病在多个鲫鱼主要养殖区相继爆发，造成了鲫鱼养殖业的巨大经济损失。您一直在研究这个病害，在此想请您给我们介绍下这个鲫鱼鳃出血病的一些具体情况？
吕利群：《2020我国水生动物重要疫病状况分析》中反映的官方数据是，鲫“鳃出血病”的病原鲤疱疹病毒II型CyHV-2仍然是我国鲫养殖业和金鱼养殖业健康养殖的重要威胁，在鲤鱼中也有零星感染报道，与国际上关于CyHV-2病毒流行病学及宿主谱的研究基本一致；我国CyHv-2病毒病爆发时间为4-8月，与气候、温度变化密切相关；相比较其他省份，江苏、湖北、河北、北京最近5年的样本阳性率较高。当然，官方数据没有提及一些疫情严重的传统鲫鱼养殖区近年因CyHV-2肆虐而改变养殖品种和养殖模式，因而在部分疫病监测点降低了病毒检测率。新闻媒体上，有专家和企业认为我国所有鲫和金鱼养殖区均存在CyHV-2，已经没有净土存在。如果参考CyHV-2的姊妹病毒锦鲤疱疹病毒KHV在国际上的流行情况，这种说法具有一定的合理性，因为科学界一致认为KHV在世界所有的锦鲤养殖场均有检出。
水产前沿：鲫“鳃出血”病严重限制了鲫鱼产业的发展，是当前鲫鱼养殖业可持续发展面临的最严峻挑战之一，据您研究跟进，近年来这个病的发病情况及危害呈现出什么样的趋势？
吕利群：这种病毒也在不断变化。首先，很多研究人员都观察到病毒病爆发的时间逐年提前，最早可以提前到4月份；其次，病毒的临床症状也变得越来越不典型，能看到鳃部淌血的案例和机会越来越少；最后，市场上购得的鲫鱼成鱼带毒状况越来越普遍，尽管只有少数分离的毒株在实验室呈现高的致病性。总体来说，在普遍带毒情况下，很难预测特定养殖塘口养殖周期中疾病爆发的几率，但是，病毒活化并增殖致病的几率始终存在，统计学上显示该疾病给鲫鱼养殖户造成的总体损失不容小觑。
小檗碱可以有效防控鳃出血病
水产前沿：据了解，您和团队已经发现了可以有效治疗鲫“鳃出血”病的药物——小檗碱，可否请您对此做个详细介绍？
吕利群：我们通过测试不同饲料添加剂是否在鱼体水平具有抗CyHV-2的活性，发现几种不同的中药植物有相同的活性成分，接下来在鲫鱼细胞水平确定了该相同成分的抗病毒活性，回过头又在鱼体水平研究该成分的药代动力学参数，对体内外抗病毒活性的关联性进行了分析，最后可以有理有据地宣布小檗碱可以用来防控鳃出血病。
水产前沿：您是从什么时候开始研究鲫鱼鳃出血病的，在这个过程中遇到了哪些困难？
吕利群：中间有很多波折。第一个难题是国内欠缺适合CyHV-2体外繁殖地敏感细胞系，需要自己构建并筛选合适的细胞系；其次，需要建立遗传背景清晰的实验毒株，我们做了基因组、蛋白质组测定，建立了苏北分离的标准毒株；另外，小檗碱来源广泛，品控不统一，我们也解决了溶解度差及有效浓度测定的技术性问题。当然，这些工作是建立在实验室对病毒致病性长期全面探究的基础上。
水产前沿：“小檗碱”能系统抑制病毒基因在鲫鱼细胞系中的转录和翻译，并表现出高效的抗病毒活性，目前是否已有在养殖端做过相关试验，其治疗效果如何？
吕利群：我们委托一家企业按照企业标准生产了一批中试产品，在广东、四川、江苏、湖北、陕西、云南、湖南和上海8个地方进行临床测试。测试正在进行中。如果广东的朋友感兴趣，发病季节可以联系在广州协助我们开展临床测试的华南农业大学邹记兴教授；湖南的朋友则可以联系当地协助我们开展测试的湖南省水产科学研究所的宋锐研究员。希望该成果对各地的流行毒株均由较好的防治效果。
水产前沿：请您谈谈该项研究成果对鲫鱼鳃出血病具有怎么样深远意义？
吕利群：鲫鱼鳃出血病的病原会长期存在，鲫鱼养殖业的可持续发展要求产业界对该病毒必须有妥善应对的方案。我知道兄弟单位疫苗的开发正在逐步推进，但是有效的环境友好型药物开发始终是鲫鱼养殖的首选。因此，乐观估计，该成果有助于实现鲫鱼的带毒生存，有助于降低鲫鱼养殖过程中病毒病爆发的风险，有助于增强渔民养殖成功的信心。
水产前沿：据了解，目前有很多养殖户急切想知道，您的该项研究成果什么时候能实际运用生产一线呢？
吕利群：小檗碱是一种来源广泛的植物分子，作为抗病毒物质使用要根据药代动力学参数确定用量、使用频率甚至休药期，因此必须根据产品说明书合理使用。在专门药物上市前，我个人认为养殖户现在就可以采购小檗碱含量丰富的既有中草药产品进行CyHV-2的防控。
针对鱼类病毒性疾病，靶向宿主
植物源绿色药物开发用途更广泛
水产前沿：在面对如何防控病毒性的鱼病问题上，想请您谈谈您的心得体会。
吕利群：我只能表达个人意见。抗病毒药物遵循两个思路，一个是靶向病毒的蛋白质，另一个是靶向宿主的蛋白质。为什么靶向宿主的蛋白质也可以起到抗病毒效果？原因是病毒是寄生性的，依赖宿主的能量及生物合成系统繁殖。靶向病毒的药物通常只针对一种特定病毒，而且由于病毒突变容易产生耐药性；但靶向宿主的药物通常具有广谱抗病毒活性，且不易产生耐药性。由于水产动物种类多，病毒种类也多，研究力量及资源还相对薄弱，因此我更愿意研究靶向宿主植物源绿色药物开发，老百姓接受度高，用途也更广泛。当然，疫苗可能未来能起到一定作用，但是目前来说相关经济型和有效性充满不确定性。
水产前沿：随着水产养殖业快速发展的同时，水产养殖病害越发严重，您是怎么看待这个问题的？
吕利群：这个也是只能表达个人意见。现代养殖的一个标志就是高密度，高密度养殖本身在流行病传播上就是增加了疾病传播的效率；密度应激也降低了鱼类的免疫力，增加了病原的的易感性。现代养殖的另一个标志是人工饲料依赖性，而人工饲料的有效利用率低和养殖动物粪便累积导致的水体环境胁迫不可避免使养殖动物长期处于亚健康水平，为病原的增生和致病提供了空间。我认为生物多样性（包括微生物多样性）贫乏的养殖池塘更容易爆发疾病，因为潜在风险因子更容易恶化显现。我比较愿意相信建立于生态防控措施（以生物多样性为显性标志）基础上的疫苗防控和药物防控措施才更有效，也更具复制推广性。
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