【人物与科研】南开大学汪清民课题组：光催化下醛的二氟甲硫基化反应
导语
在药物化学中，二氟甲硫基是一个非常重要的含氟官能团，在药物分子中引入二氟甲硫基可增强药物分子的脂溶性，增强其透过细胞膜的能力。近些年来，开发出了多个含有二氟甲硫基的农药和医药分子，但这些农药和医药分子均是二氟甲硫基醚类的化合物。受二氟甲硫基酯类化合物合成方法的局限，相应的二氟甲硫基酯类农药和医药分子尚未被开发出来。因此，发展温和条件下合成二氟甲硫基酯类化合物对于新农药和医药分子的设计与发现具有重要意义。近日，南开大学汪清民教授课题组在这一领域取得突破，他们利用氢原子转移光催化剂攫取醛氢原子的策略，使用PhSO2SCF2H实现了醛类化合物高选择性地SCF2H化反应。该方法能够对复杂有机分子进行后期SCF2H化修饰，为二氟甲硫基酯类农药和医药分子的研发提供了一种高效实用的方法。相关研究成果发表于Org. Lett. 2020, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02902。
汪清民课题组简介
南开大学汪清民课题组隶属于南开大学元素有机化学国家重点实验室和化学学院及天津化学化工协同创新中心。目前课题组拥有老师和研究生20多人。课题组目前开展的研究工作包括：天然源农药的分离、鉴定、全合成及结构改造；新型高效的绿色化学农药的分子设计、合成、生物活性及构效关系；天然产物全合成及杂环分子骨架高效构筑；光催化下自由基反应构筑杂环分子。先后在J. Agric. Food Chem.; Pest Manag. Sci.; Sci Adv.; Angew. Chem. Int. Ed.; Chem. Sci.; Green Chem. Org. Lett.等杂志上发表论文200余篇。
汪清民教授简介
汪清民，博士，教授，博士生导师。1970年3月生，1994年兰州大学现代物理系放射化学专业本科毕业，1997年和2000年分别获南开大学有机化学硕士和农药学博士学位。2000年6月获博士学位后留校工作。2000年12月破格晋升为副教授，2004年12月晋升为教授，2005年聘为博士生导师。2004年入选教育部“新世纪优秀人才支持计划” ，2017年入选山东省泰山产业领军人才（高效生态农业创新类）。
主要从事生态农药和药物创制以及有机化学研究。独立开展工作以来，以通讯联系人在国际权威刊物J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、Sci Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Green Chem.、Arthritis & Rheumatism、J. Med. Chem.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Adv. Synth. Catal.、Chem. Eur. J.等发表SCI收录论文200多篇；以第一发明人申请了90多项中国和美国及欧洲等发明专利，已授权50多项中国和美国及欧洲等发明专利；出版著作3部（章）。发明了仿生农药拟除虫菊酯系列产品和重大农药品种及高端精细化学品的清洁生产新方法，已成功应用于工业化大生产，产生了巨大的经济效益。创制了多个超高效的植物病毒病防治药剂和绿色杀虫杀螨剂候选品种以及国家Ⅰ类新药，处于产业化开发的不同阶段。
承担全国优秀博士学位论文作者专项资金、国家自然科学基金、国家科技支撑计划、973项目、国家重点研发计划、教育部重点项目、天津市应用基础与前沿技术研究计划重点项目、高等学校博士学科点专项科研基金等三十多项科研项目。
荣获2002年全国优秀博士学位论文、中国化学会2003年度“青年化学奖”、天津市2005年度发明专利优秀奖、2007年度“药明康德生命化学研究奖”、2010年“第十届天津青年科技奖”、2010年第十三届中国科协“求是杰出青年成果转化奖”、2015年“第九届大北农科技奖”、南开大学第五届“敬业”奖教金教学一等奖和四次获“南开大学优秀博士学位论文指导教师称号”。培养毕业了22名博士生和45名硕士生，毕业研究生获得了全国优秀博士学位论文提名奖、天津市优秀博士学位论文、南开大学优秀博士学位论文、南开大学优秀硕士学位论文和国家奖学金。
前沿科研成果
光催化下醛的二氟甲硫基化反应
在药物化学中，二氟甲硫基是一个重要的含氟官能团。首先，二氟甲硫基是脂溶性较强的基团，引入到药物分子后可以增强药物分子穿透过细胞膜的能力，增强药物分子的跨膜吸收；其次，二氟甲硫基上的氢原子呈微弱酸性，是弱的氢键给体，二氟甲硫基取代的药物分子与靶点蛋白之间的作用增强，提高药物分子结合的选择性。近些年来，开发出了多个含有二氟甲硫基的农药和医药分子，但这些农药和医药分子均是二氟甲硫基醚类的化合物（图1）。相应的二氟甲硫基酯类农药和医药分子尚未被开发出来，这推动了合成二氟甲硫基酯类分子的反应方法学研究。目前二氟甲硫基酯主要是通过醛与PhSO2SCF2H试剂在氧化剂的条件下反应得到。而当量氧化剂（高价碘试剂，过氧化物等）的使用使得反应的官能团和底物适用范围受限，并且反应不适用于复杂的有机分子。从绿色化学的角度来看，在温和的光催化氧化还原体系中避免使用氧化剂来实现温和条件下合成二氟甲硫基酯类分子对于新农药和医药分子的设计与发现具有重要意义。南开大学汪清民教授课题组在今年初报道了一种氢原子转移光催化剂和有机小分子协同催化下使用氘代水做氘源的醛甲酰选择性地氘代反应。在此基础上，最近他们利用氢原子转移光催化剂攫取醛氢原子的策略，使用PhSO2SCF2H实现了醛类化合物高选择性地SCF2H化反应。该方法能够对复杂有机分子进行后期SCF2H化修饰，为二氟甲硫基酯类农药和医药分子的研发提供了一种高效实用的方法。
图1. 含有二氟甲硫基的农药和医药分子
（来源：Org. Lett.）
作者以2-萘甲醛（1a）做反应底物， PhSO2SCF2H（2）做二氟甲硫基化试剂，对反应条件进行了筛选（表1）。得到了最优的反应条件：TBADT做光催化剂，乙腈做反应溶剂，NaHCO3做碱，在390 nm光照下室温反应48 h。作者进一步做了控制实验，该反应在没有光催化剂或没有光照的条件下均不能发生。
表1. 反应条件的筛选a
（来源：Org. Lett.）
在最优的反应条件下，作者对该反应的底物适用范围进行考察（表2）。3a能够以86%的分离收率得到，这说明二氟甲硫基化产物在柱层析时不会发生分解。6-甲氧基-2-萘甲醛能够以81%的收率得到目标产物（3b）。为了进一步考察该反应的官能团兼容性，作者对苯环上带有各种各样取代基的苯甲醛类底物进行了考察（3c–3v）。值得注意的是，一些敏感的官能团如羟基、氨基同样能够兼容（3l and 3p）,当使用之前报道的方法时，均以较低的收率得到3l和3p。考虑到杂芳环类化合物在药物分子中广泛存在，作者对含有杂芳环的醛类底物也进行了考察。作者发现含有噻吩、吲哚、异喹啉等杂芳环的醛同样能够适用于该反应（3w–3y）。除了芳香醛，对于脂肪醛和不饱和醛类化合物，该方法同样适用（3z–3ee）。为了进一步验证该方法的适用性，作者对复杂的醛分子进行后期二氟甲硫基化修饰。薄荷醇、布洛芬、芬布芬和去氢胆酸衍生的醛能够较好地得到二氟甲硫基化产物（3ff–3ii）。
表2. 底物适用范围
（来源：Org. Lett.）
在探索了反应的底物适用范围和反应的应用性后，作者对反应的机理进行研究（图2）。作者做了自由基抑制实验，当作者加入2.5当量的自由基捕获基TEMPO、BHT或1,2-二苯乙烯时，该反应被抑制，同时在高分辨质谱中检测到酰基自由基被TEMPO捕获的产物（4）和PhSO2自由基被捕获的产物（5）和（6）。这些实验证明了该反应经历自由基的历程。
图2. 机理实验
（来源：Org. Lett.）
随后作者提出了下面的机理过程（图3）。首先光催化剂在光照下激发产生*[W10O32]4-（8）,8选择性攫取2-萘甲醛（1a）醛基的氢原子得到酰基自由基（10）和[W10O32]5-H+（9）。酰基自由基（10）攫取PhSO2SCF2H（2）的SCF2H基团得到产物（3a）和PhSO2自由基（11），PhSO2自由基11将9氧化完成光催化剂的循环。
图3. 反应机理
（来源：Org. Lett.）
总结：汪清民教授课题组利用氢原子转移光催化剂攫取醛氢原子的策略，使用PhSO2SCF2H实现了醛类化合物高选择性地SCF2H化反应。该方法避免了氧化剂的使用，能够对复杂有机分子进行后期SCF2H化修饰，为二氟甲硫基酯类农药和医药分子的研发提供了一种高效实用的方法。
本篇工作通讯作者为南开大学的汪清民教授。南开大学博士研究生董建洋为该论文的第一作者，南开大学副教授刘玉秀博士和副研究员宋红健博士、硕士研究生岳福阳和王皛琛对该工作的顺利进行也做出了重要贡献。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21732002，21672117）和天津市研究生科研创新项目（2019YJSB085）的资助。