UC头条：睡多久睡多香由啥决定? 牛津大学新研究颠覆传统认知, 为睡眠障碍者带来福音

研究背景

晚上睡不着，白天醒不了。睡眠质量和身体健康之间密切相关，并且影响每日的学习和工作表现。睡眠时间点、睡眠时间长短以及睡眠结构都严格受大脑调控。

早期研究认为，睡眠/清醒状态的转变是经由脑干、海马和基底前脑等分散的环路调控。随着科技水平进步，近期研究发现，调控睡眠/清醒状态的神经环路组成非常复杂，涉及到皮层下多个脑区和神经元亚型共同协作，然而大脑皮层参与睡眠状态调节的作用一直被忽视。

近日，牛津大学 Zoltán Molnár 和 Vladyslav V. Vyazovskiy 研究团队在Nature neuroscience 杂志发表文章 A role for the cortex in sleep–wake regulation。该研究揭示了大脑皮层在睡眠调节系统中的重要作用。通过沉默 SNCAP25 让大脑皮层特定区域的神经元失活，使小鼠每天保持清醒的时间平均增加了 3 个小时，但对深度睡眠的需求并未受到影响。

点击加载图片

研究思路

研究团队首先检测了大脑皮层结构是否在调节整体的睡眠/清醒动态中发挥作用。他们首先聚焦在新皮质 V 层锥体神经元和旧皮质的齿状回颗粒细胞，因为这两种细胞类型参与睡眠震荡调节。前者参与调控非快速动眼期的震荡调节，后者负责快速动眼期海马 θ 波的产生。

通过观察野生型小鼠 24 小时内初级运动皮层局部场电位（local field potential, LFP）和多个神经元活动（Multiunit Activity, MUA），并结合脑电图 EEG 和肌电图 EMG，发现神经元在从关-开的转变中 V 层锥体神经元参与启动神经元放电过程。

点击加载图片

随后研究团队通过构建条件性敲除 SNAP25 小鼠，诱导新皮质 V 层锥体神经元和海马体齿状回区域的神经元失活。

研究团队发现，选择性敲除 SNAP25 小鼠和对照小鼠相比，睡眠结构表现出明显的差异。选择性敲除 SNAP25 小鼠每日清醒时间平均比对照野生型小鼠长 3 小时左右，并且在夜晚期间，选择性敲除 SNAP25 的小鼠的清醒时间比对照小鼠增加更多。

点击加载图片

这一结果引发了研究人员的好奇，清醒时间的增加是由于睡眠稳态的改变还是昼夜节律对睡眠的影响而产生的呢？

通过睡眠剥夺实验（研究睡眠动态平衡的实验方法）和改变小鼠昼夜光线时间的方式（影响昼夜节律），分别研究了 SNAP25 敲除对小鼠睡眠/清醒状态的影响是通过睡眠动态平衡还是昼夜节律而造成改变。

实验结果发现，SNAP25 敲除小鼠在睡眠剥夺后的非快速眼动期中，其脑电图 SWA（slow-wave activity）相比野生型小鼠出现明显衰减，表明这些清醒时间更长的小鼠却并不需要更深的睡眠。同时，昼夜节律对睡眠的调节没有明显影响。

点击加载图片

亮点分析

哺乳动物的睡眠一直以来未被研究透彻，睡眠需求受到哪些脑区调节，以及其如何调控都十分复杂。过去的研究当中，大多侧重于皮层下结构对睡眠的调控，大脑皮层由于其结构和功能的复杂性而往往被忽略。这项研究发现了大脑皮层是睡眠调节系统的一部分，揭示了大脑皮层在睡眠/清醒调节中的重要作用。

最后，研究团队还根据已有实验结果探讨了几种未来可能的研究方向：在睡眠/清醒过程中新皮质和旧皮质如何相互协同作用？已证实和睡眠调节相关的新皮质 V 层锥体神经元向外侧下丘脑存在投射，那么这些神经环路是否也参与睡眠/清醒的状态调控？

总而言之，这项研究通过对大脑皮层特定区域的沉默为睡眠控制机制提供了新的视角，将来可能通过非侵入性脑刺激技术来改变大脑皮层活动，从而达到治疗睡眠障碍的目的，但具体的细胞机制和神经回路还等待着人们进一步揭示。

参考资料：

Krone, L.B., Yamagata, T., Blanco-Duque, C. et al. A role for the cortex in sleep–wake regulation. Nat Neurosci (2021). https://doi.org/10.1038/s41593-021-00894-6