再论精细TACE
文章来源:《介入放射学杂志》,2021,30:971-975
作者：张 雯， 周永杰， 颜志平
据2020年世界卫生组织统计，原发性肝癌居全球肿瘤发病率第6位、病死率第3位，而我国新增病例占近半［1］。经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterialchemoembolization，TACE）是全球公认的不可手术切除肝癌的主要治疗方式。然而，由于肝癌存在异质性，TACE亦存在很大异质性。TACE治疗方式在各临床中心也存在巨大差异，显著的TACE异质性导致疗效差异大，对临床研究结果评判存在不公。如何使TACE治疗规范化，多年来一直是困扰肿瘤介入人的难题。虽然一直在提倡精细TACE，但以往所称的精细TACE只是局限于TACE术中如何做。近年随着新的治疗技术和治疗药物不断涌现，中晚期肝癌治疗也不断取得突破，其他局部治疗如消融术、血管近程内放疗、放射治疗展现出明显疗效，系统性治疗特别是靶向药物和免疫治疗初显锋芒，中晚期肝癌以TACE为基础的综合治疗体系逐渐成为真实世界的共识。为此，有必要顺应发展，从更高层次、更广视角来定义精细TACE。
1 TACE理论基础
肝脏有双重血供，肝动脉占20%～25%，门静脉占75%～80%，而肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的血供95%以上来自动脉。因而栓塞肿瘤供血动脉能使肝癌缺血坏死，而正常肝组织损伤小；同理，经肝动脉灌注化疗药比静脉化疗更有效。这就是TACE治疗HCC的理论基础。
2 TACE发展历史
1977年Yamada将明胶海绵浸入丝裂霉素（MMC）对肝癌进行化疗栓塞，1979年Nakakuma用碘化油栓塞治疗肝癌，这是最早“TACE”雏形［2］。1986年Uchida将碘化油与化疗药物混合，再用明胶海绵颗粒进行栓塞治疗肝癌，开启了现代意义的TACE治疗［3］。1995年新英格兰医学杂志发表研究称，对于不可切除肝癌，TACE相比对症支持治疗虽可有效控制肿瘤进展，但术后较高的并发症并不能延长患者生存期［4］。直到2002年巴塞罗那和香港的两项随机对照研究和meta分析显示，TACE与最佳对症支持治疗相比，可有效延长不可手术切除肝癌患者生存期，使中期HCC患者3年总体生存率提升至26%～29%，3～6个月持续客观有效率提升至35%～39%，才奠定了TACE成为中期肝癌标准治疗的基础［5-8］。国外指南推荐TACE作为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期B期患者的标准治疗，国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中Ⅰb期至Ⅲb期均为TACE适应证，其中Ⅱb期、Ⅲa期肝癌患者首选TACE治疗［9- 12］。随着栓塞材料发展，目前常将TACE分为传统TACE（conventional TACE，C- TACE）和药物洗脱微球TACE（drug- eluting beads TACE，D- TACE）。
3 TACE异质性
虽然TACE是肝癌介入治疗中最常用、最基本的疗法，但由于多种因素导致临床实践中不易做到同质化。Lencioni等［13］系统性分析1980年至2013年33年间全球10 108例HCC患者TACE（C- TACE）疗效，中位总生存期（overall survival， OS）为19.4个月，客观反应率（objectiveresponse rate，ORR）为52.5%（95%CI=43.6%～61.5%）。该疗效明显高于目前的靶向药物治疗及免疫治疗。该研究显示不同地域生存差异明显，日本、西方国家、亚太地区国家OS分别为31.3、18.3、15.6个月。不同时间点间OS也存在差异，2002年之前和之后3年生存率分别为27.8%和43.4%，存在显著差异。这种差异称为TACE异质性。
TACE异质性表现在：治疗目标差异，患者个体差异，TACE具体操作细节差异。
3.1 治疗目标差异
选择TACE治疗肝癌的目标有：病灶完全坏死（complete response，CR）、病灶部分坏死（partial response，PR）、疾病稳定（stabledisease，SD）以及肝癌破裂出血以止血为主要目标的栓塞治疗。
真实世界的单次TACE大多以病灶大部分坏死、控制疾病，即PR为目标；小部分以CR，甚至病理完全缓解（pathological completeresponse，PCR）为目标；部分只能获得SD。TACE目标不同导致具体操作的差异。确定合理的治疗目标、制定合适的治疗方案、保护患者肝功能、延长生存期、提高生存质量，是更人性化的治疗思路。
3.2 患者个体差异
TACE疗效受个体多重因素影响，包括肝硬化程度、肝功能状态，血清AFP水平，肿瘤容积和负荷量，肿瘤包膜是否完整、门静脉是否有癌栓，肿瘤血供情况，肿瘤病理分型，病毒性肝炎控制情况，患者美国东部肿瘤研究协作组（ECOG）评分以及个性差异等［8，14- 18］。
3.3 具体操作细节差异
TACE在不同国家及地区、不同中心、不同术者间均有差异，尤其是在靶血管评估、超选择插管技术熟练程度、化疗药物和栓塞材料选择、栓塞终点把握及围手术期处理方面均存在差异。
TACE异质性导致临床疗效的巨大差异，不仅严重影响多中心随机对照临床试验研究结果，也使以此为基础的临床疗效预测类研究结果受到质疑，如所谓“TACE抵抗”等，更使TACE疗效和地位受到影响。为此，必须重视TACE异质性，并有合适的应对措施。诚然，TACE本身也在进步，如为了患者利益最大化行保护探索性TACE，但更应提倡践行精细TACE，减少、杜绝粗糙TACE。
4 精细TACE
4.1 概念
精细TACE：依据患者具体情况确立合理的治疗目标，精心策划准备、精细实施，术后密切随访，做到全程管理。
由此可见，精细TACE不只是TACE术中的具体操作，而是贯穿从患者选择、TACE目标确立、种类预选、术中具体步骤的实施，到TACE舒适度关注、围手术期处理、肝储备功能保护以及术后随访、全程管理等整个医疗过程，甚至还涉及TACE疗效评判方法、社会适应证及效价比的把握。
精细TACE包括优质TACE和适度TACE两大类。优质TACE是以CR或接近CR为目标，以病灶完全栓塞为终点，既精准定点治疗肿瘤病灶，又尽量避免正常肝组织损伤，适用于一般情况良好、直径＜10 cm、包膜完整的病灶。适度TACE是以PR或SD为目标，对部分或整个病灶做适度化疗栓塞，待情况改善后适时再次治疗，适用于整体状况及肝功能不良或病灶直径＞10 cm的患者。
4.2 患者选择及TACE目标确立
根据国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［15］临床分期及治疗路线图选择患者，同时还需要重视社会适应证和治疗效价比，因为在真实世界中患者家庭、社会关系、经济状况，患者及家属依从性均会成为影响选择治疗方式的因素。
肿瘤治疗的终极目标是延长生存期和提高生存质量。为此，根据患者具体情况，确定合理的TACE治疗目标至关重要，TACE目标应根据不同时期作必要的调整。虽然小肝癌病灶经精细TACE治疗可达到优质TACE的疗效（即CR或近CR），但对于大部分中晚期肝癌患者而言，通过适度TACE控制肿瘤生长，带瘤长期生存是现实可行的目标。
4.3 具体步骤实施
1）依据术前疾病分期、靶病灶评估（包括位置、数目、大小等），制定TACE计划。
2）完整的DSA造影：对术前影像学检查预判的相关肝内外供血动脉进行全面造影检查，包括动脉期、实质期和静脉期，明确病灶数目、位置、大小，有无动脉- 静脉或动脉- 门静脉瘘，以及动脉血供情况，并确立需处理的靶动脉，必要时可借助锥形束CT（cone beam CT，CBCT）或相关DSA辅助功能快速寻找、确认肿瘤血管。
3）超选择插管：采用微导管技术，尽量超选择插管至肿瘤供血动脉的段、亚段，甚至亚亚段直接动脉分支。对于难以超选择血管，可采用母导管侧孔或斜面技术，用更细的甚至1.7 F微导管进行超选择插管。必要时，可采用微球囊导管防反流技术。
4）合理选择栓塞材料：根据DSA造影结果选择不同的栓塞材料。大量实验和临床研究表明，碘化油乳剂可进入肿瘤组织（超末梢栓塞），而微球只能栓塞肿瘤血管。越近肿瘤末梢的血管栓塞材料栓塞效果越好。根据肿瘤血管情况，调节碘化油乳剂黏稠度，先用碘化油乳剂进行栓塞，再联合其他栓塞材料；根据肿瘤血管直径，选择不同粒径微球，粒径自小而大。如果存在动脉- 门静脉瘘或动静脉瘘，应超过瘘口先进行栓塞肿瘤血管；如果无法超过瘘口，应先用大粒径栓塞材料栓塞瘘口，再栓塞肿瘤。载药微球的出现无疑为TACE增加了一种新颖高效的栓塞材料，由此衍生出D- TACE，临床上也得到大量应用。目前关于D- TACE和C- TACE疗效对比仍有争议，比较统一的结论是D- TACE治疗患者可耐受性高，药物全身反应相对更小［19- 24］。虽然通过提高超选择插管技术、合理选择载药微球粒径及准确判断栓塞终点等能进一步提高D- TACE疗效，但必须清楚地认识到：微球只能栓塞肿瘤血管，而碘化油乳剂却可进入肿瘤组织，甚至逆流入门静脉。因此，应该充分发挥碘化油与载药微球各自优点，联合应用，让两者优劣互补而不是相互对立。
在此提出TACE三段式栓塞理念及复合TACE（mixed- TACE， M- TACE）概念。
三段式栓塞：①超末梢栓塞——碘化油乳剂栓塞，可达到进入肿瘤组织、逆流入门静脉分支形成动脉及门静脉的双重栓塞、阻断肿瘤微动脉侧支形成的目的；②末梢动脉栓塞——用小粒径微球（载药微球可能更好）栓塞；③分支动脉栓塞——用较大粒径微球或微粒加强栓塞。
M- TACE：先予适量碘化油乳剂行超末梢栓塞，再以小粒径微球为主要栓塞材料行远端末梢动脉栓塞，最后再辅以较大粒径颗粒栓塞近端动脉，做到不同级别（肿瘤组织、门静脉分支、微动脉侧支、肿瘤供血动脉）及不同管径肿瘤供血动脉多层次全程栓塞，以提高TACE疗效。
5）CBCT合理应用：随着DSA设备软硬件技术发展，CBCT可实现肿瘤供血动脉自动追踪，可大大提高术者寻找、超选择难以分辨的肿瘤血管的速度。CBCT亦可显示靶动脉的肿瘤供血范围。CBCT更可用于监测栓塞过程，精准判定栓塞终点。
6）栓塞终点判定及栓塞度把握：优质TACE要求尽可能完全栓塞所有肿瘤供血血管，做到全肿瘤去血管化栓塞，碘化油可在门静脉端显示、肿瘤供血动脉血流停滞则作为栓塞终点指标，血流停滞以栓塞后5～10 min的造影结果更可靠。但就适度TACE而言，由于患者整体状况及肝功能评估不良或病灶太大，一次TACE只能对部分或整个病灶做适度化疗栓塞，待情况改善后适时再次治疗，这时如何把握栓塞度非常关键。栓塞度把握的原则，是在保证安全前提下取得最好效果。影响栓塞度把握的因素较多，除了患者病情外，合理选择、使用栓塞材料是重要因素，这与医师临床经验关系很大。没有安全的栓塞材料，只有安全地使用栓塞材料！
7）疗效评估：以“存活肿瘤”作为评估对象的改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）是目前评价TACE疗效最重要的方法。但出现肝内转移或多中心病灶是HCC的生物学特性。真实世界中中晚期肝癌患者即便肝内有新病灶出现，TACE依然有效，因此这类患者不能被判定为病情进展而放弃TACE。建议采用Kudo等［25］的观点——根据肝癌反应评价标准（response evaluation criteria in cancer of the liver，RECICL）出现新病灶，不视为“肿瘤进展”，不代表治疗失败，也不建议换用后线治疗。延长生存期、提高生存质量是肝癌疗效评估金标准，为此亟需创建能对“非病灶根治性治疗手段”（如TACE等）的效果作出正确评估的评判标准。
5 关注TACE舒适度
提高患者治疗过程的舒适度，如围手术期心理疏导、合理镇痛，术后快速康复是提升医疗质量的重要一环。经桡动脉途径TACE可提高患者舒适度、降低出血风险、缩短卧床时间，还能减少深静脉血栓形成导致的肺栓塞等严重并发症发生，值得推广［26］。
6 重视TACE为主的综合治疗
在做好TACE治疗的同时，重视联合消融、放射性粒子植入等其他局部治疗手段，并善用以靶向药物和免疫治疗为代表的系统治疗，取长补短，有助于进一步延长患者生存期，提高患者生存质量［27- 28］。
7 做好患者全程管理
TACE治疗不仅是术中精细操作，还包括全面的术前评估和术前准备，积极谨慎的术后处理以及全病程密切随访。做好全程管理，准确把握患者病情变化，及时有效地作出处理，可提高诊疗效率，融洽医患关系，改善患者依从性。
肝癌治疗已进入综合治疗时代。为此，除了做好局部治疗如精细TACE外，还需善用系统治疗药物、重视全程管理，更需制定合理方案、保护肝脏储备，并重视治疗的社会适应证及效价比。充分发挥TACE的平台作用，联合其他局部及系统治疗使患者获益最大化，为延长肝癌患者生存期和提高生存质量努力。
［参 考文 献］（略）
（收稿日期：2021-08- 09）
（本文编辑：边 佶）
