骨关节炎药物治疗进展
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骨关节炎是一种常见的风湿病，主要影响老年人群，随着年龄增长患病率明显上升。该病在我国主要以膝关节病变多见，髋关节及双手关节也时有受累，表现为关节肿痛，晚期可出现关节变形和活动障碍，最终丧失功能。这个病在早期症状不明显，部分患者不重视，没有改善生活方式及接受药物治疗。在疾病晚期需要接受关节置换手术时，患者对手术治疗较为抗拒，或由于并存疾病等原因不适合接受手术治疗。这些情况下，药物治疗对缓解关节肿痛、保存关节功能乃至延缓病情进展有重要意义。目前应用于骨关节炎的药物主要包括非甾体抗炎药及改变骨关节炎病情药物，但存在疗效不理想及选择有限等问题。Latourte等在Nature Review Rheumatology（《自然综述：风湿病学》）杂志对近年骨关节炎药物治疗进展进行了回顾，主要提及了以下药物。
抑制软骨降解药物、促进软骨修复药物及骨重塑治疗
1. 抑制软骨降解药物
软骨退变、纤维化、断裂及溃疡是骨关节炎的重要特征，也是骨关节炎最终累及整个关节这一病理过程的始动环节。近年研究表明，蛋白酶对细胞外基质的降解效应是骨关节炎患者软骨破坏的重要过程，其中基质金属蛋白酶和金属蛋白酶域蛋白起关键作用。目前，基质金属蛋白酶抑制剂PG-116800、金属蛋白酶域蛋白-5的单克隆抗体及相关小分子药物均在临床试验中。
骨关节炎患者软骨中衰老的细胞可促进软骨破坏，而通过清除衰老细胞可抑制软骨破坏。目前尝试用于清除骨关节炎患者软骨衰老细胞的药物为UBX0101，临床试验中初步发现该药有一定的抑制软骨损伤作用。
2. 促进软骨修复药物
目前应用于临床的氨基葡萄糖及软骨素对软骨的修复能力备受争议。近年临床研究尝试使用成纤维细胞生长因子18及转移生长因子-β治疗，取得了一定的成果。特别是Sprifermin（重组人成纤维细胞生长因子18）膝关节腔内注射可增加软骨厚度，而动物实验也发现Sprifermin可促进软骨细胞合成胶原并形成细胞外基质。
干细胞治疗也是近年风湿病治疗的热点。干细胞一方面可分化为软骨细胞从而修复软骨，另一方面也通过其免疫调节作用而抗炎。目前国内已有部分医疗机构开展干细胞治疗骨关节炎服务。
3. 骨重塑药物
双膦酸盐和维生素D目前广泛用于治疗骨质疏松，但在骨关节炎治疗中的效果仍不确定，需要更多的临床研究验证。组织蛋白酶K抑制剂对骨关节炎患者早期软骨下骨及软骨的病变有抑制作用，其中miv-711能抑制软骨破坏及骨吸收，并降低血清骨降解产物，而且安全性较好，有临床应用前景。
抗炎治疗、Wnt通路抑制剂及止疼治疗
1. 抗炎治疗
糖皮质激素的副作用较多，但不失为一种起效迅速且作用强大的抗炎药物，长期口服对于抑制骨关节炎病情进展无效。合理地进行关节腔注射糖皮质激素可有效缓解骨关节炎患者关节肿胀症状，但反复用药可能会导致软骨退化加重。生物制剂是近年风湿病治疗进步的重要基础，包括肿瘤坏死因子抑制剂及白介素6抑制剂能有效缓解类风湿关节炎等炎症性关节病的病情，但这些药物对骨关节炎的疗效很有限。近年备受关注的JAK-STAT抑制剂对骨关节炎的疗效尚无充分依据。抗炎的基因治疗目前还处于早期临床试验阶段。
2. Wnt通路抑制剂
Wnt/β-连环蛋白通路在骨关节炎的发生与发展中起到重要而又复杂的作用。Wnt通路抑制剂lorecivivint在大鼠骨关节炎模型中具有促进软骨修复、保护软骨细胞及抗炎作用。在临床研究中，lorecivivint可缓解骨关节炎患者关节痛并改善关节功能。
3. 止疼治疗
关节痛是骨关节炎最常见的表现，也是促使患者就医的最重要原因。目前应用于临床的止痛药物主要是解热镇痛药和非甾体抗炎药。抗抑郁药是骨关节炎患者止痛的备选，经常会引起头晕、恶心及口干等不适。神经生长因子抑制剂tanezumab和fasinumab能通过减轻关节痛从而改善关节功能，但对于关节结构的改变无明显疗效。瞬时受体电位阳离子通道V亚科成员1抑制剂是新近研发用于控制骨关节炎患者疼痛的药物，其疗效尚需临床试验验证。
展望
骨关节炎虽然是一种常见的“老年病”，但其发病机制比较复杂，可能包括退化及炎症等，所以单独使用一类药物可能效果欠佳。另外，骨关节炎是一种异质性较大的疾病，比如有些患者关节液不多而导致摩擦感明显，但另一些患者却反复关节腔积液。因此，临床研究应充分考虑异质性，并且就患者特征的不同选择合适的药物。
参考文献
Latourte A, Kloppenburg M, Richette P. Emerging pharmaceutical therapies for osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2020 Dec;16(12):673-688. doi: 10.1038/s41584-020-00518-6. Epub 2020 Oct 29. PMID: 33122845.
专家介绍
黄志祥 副主任医师
擅长以强直性脊柱炎为代表的脊柱关节炎、痛风、类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松、系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、炎症性肌病及血管炎等风湿病的诊疗，熟练掌握关节腔穿刺及关节超声检查。近年参与并主持省市各级科研课题多项，在SCI收录杂志发表论文十余篇。
学术任职：
广东省医疗行业协会风湿免疫分会青委会副主任委员
广东省医学会内科学分会青年委员
作者：黄志祥
来源：广东省第二人民医院风湿免疫科