熊维宁教授：重度慢阻肺治疗，医生需掌握这些重点

随着我国老龄化加剧，慢阻肺（慢性阻塞性肺疾病，COPD）在国内的发病率不断上升，重度COPD患者人数也在增加。支气管扩张剂、糖皮质激素等是COPD的常用药物，但一些重度CPOD患者使用上述药物后疗效欠满意。为此，呼吸科医生疑惑满满：Why？难道我在诊治重度CPOD患者时忽略了什么？

COPD概述

CPOD是一种常见、可预防和治疗的疾病，这类患者常伴有持续的呼吸道症状和气流受限，病因包括肺部发育异常、烟草或有毒颗粒的暴露等。目前，COPD位居全球死亡原因第4位，已成为一个重要的公共卫生问题。
熊维宁教授强调：“比较重要的是王辰院士于2018年在《柳叶刀》上发表的文章，王辰院士牵头做的这个研究。表明全社会、特别是政府相关部门对COPD患者特别重视。目前我国COPD患者总数接近一个亿，和糖尿病患者数量相当。”
参照慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）指南，根据改良英国医学研究委员会呼吸困难量表（mMRC评分）、COPD评估测试（CAT评分）等将COPD分为ABCD组[表1（左）]。若按照气流受限的肺功能分级，分别为Gold1至4级[表1（右）]。
表1

熊维宁教授提出：“COPD的诊断与评估，若按照慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）指南分为按A、B、C、D组；如果按照肺功能分组，就分为轻度、中度、重度、极重度。那么C组、D组就是重度的。”
表2 mMRC量表（mMRC≥2，提示呼吸困难重）
表3 CAT评分量表（CAT≥10，提示呼吸困难重）
Gedebjerg A的研究中纳入33765例CPOD患者，根据Gold分级（1至4级）及A、B、C、D分组[1]，共分成16个亚组（1A-4D），评估3年后全因死亡率。结合这项研究，熊维宁教授指出：“症状（即呼吸困难）越重、肺功能越差，死亡率越高。重度急性加重病史也是ABCD组重要指标，故CPOD死亡率主要与症状、肺功能、重度急性加重的病史有关。”
此外，某研究纳入2531例COPD患者，根据mMRC评分高低统计急性加重率差异。mMRC≥2提示呼吸困难重。该研究认为症状重的组（mMRC≥2分）发生中到重度急性加重的风险起码是症状轻的组（mMRC＜2分）2倍；因COPD急性加重入院的，症状重的组至少是症状轻的组5倍。呼吸困难严重程度评分与急性加重风险是有显著相关性的。Rothnie KJ[2]等的研究中纳入9万余COPD患者进行11年的跟踪随访，按照急性加重史的差异共分为7个组别。其中发生重度急性加重次数≥1次的小组，死亡风险最高。
所以，重度CPOD的治疗：改善症状（呼吸困难）、改善气流受限（肺功能），减少重度急性加重。

关注点1：三联药物吸入

熊维宁教授表示，GOLD指南推荐初始治疗药物，针对D组患者并没有推荐三联；说明国外对两联、特别是使用吸入糖皮质激素（ICS）还是很慎重的。关于三联药物吸入剂的循证研究，比较有名的是以下三项。
IMPACT研究[3]结论：
  • 三联疗法：ICS+长效抗胆碱药（LAMA）+长效β2受体激动剂（LABA）、即糠酸氟替卡松+乌美溴铵+维兰特罗，和两联疗法（ICS+LABA，糠酸氟替卡松+维兰特罗或LAMA+LABA，乌美溴铵+维兰特罗）相比，三联疗法可显著降低年轻/中/重度急性加重风险。
  • 三联疗法较与两联疗法相比，三联疗法可显著改善中/重度COPD患者的圣乔治（SGRQ）评分及治疗应答率、肺功能。
  • 三联疗法与两联疗法相比，从开始治疗至首次中/重度急性发作的时间延长。
  • 三联疗法发生肺炎的风险高于双支扩疗法（LAMA+LABA，乌美溴铵+维兰特罗），但总体不良事件风险与两联疗法相当。
  • 三联疗法对比两联疗法，显著降低治疗期间全因死亡率。
ETHOS研究[4-5]结论：
  • 三联疗法（ICS+LAMA+LABA，布地奈德+格隆溴铵+福莫特罗）和两联疗法（ICS+LABA，布地奈德+福莫特罗或LAMA+LABA，格隆溴铵+福莫特罗）相比，显著降低中/重度COPD急性加重发生率。
  • 三联疗法与ICS+LABA（布地奈德+福莫特罗）相比，显著降低20%重度急性加重的发生率；三联疗法与LAMA+LABA（格隆溴铵+福莫特罗）相比，降低16%重度急性加重发生率（但不显著）。
  • 三联疗法与两联疗法相比，显著降低全因死亡风险。
  • 三联疗法与两联疗法相比，降低SGRQ评分及治疗应答率、慢阻阻塞性肺疾病急性加重工具（EXACT）评分，即显著减少症状并改善生活质量。
  • 三联疗法总体不良事件的发生率与两联疗法相当。
INTREPID研究（真实世界研究）结论：
  • 与多重吸入器三联疗法组（多重三联，MITT）相比，单一吸入器三联疗法（单一三联）在改善患者症状、肺功能更显著。
  • 与多重三联组相比，单一三联组在第24周有1种以上吸入装置使用错误的比例相仿。
  • 无论CPOD患者既往使用三联或两联疗法，使用单一三联组都是显著优于多重三联组。
  • 单一三联组的安全性与多重三联组相比无显著性差异。
熊维宁教授综述以上三个研究并小结：
  • 与两联疗法相比，三联疗法能显著降低重度CPOD患者中/重度急性加重风险和治疗期间的全因死亡率。
  • 与两联疗法相比，三联疗法能显著降低重度CPOD患者症状、生活质量和肺功能。
  • 真实世界研究表明，单一装置的三联药物可使中/重度CPOD患者获益多于多重装置三联药物；无论既往使用三联疗法还是两联疗法，改为单一装置的三联疗法都跟优于或更倾向优于多重装置的三联药物。因此，根据病情需要，因首选使用或改用单一装置的三联药物。
  • 在安全性方面，尽管三联疗法发生肺炎风险高于双支扩药物，但在治疗期间发生总体不良事件的风险与两联疗法相当。

关注点2：抗免疫球蛋白E（IgE）治疗

临床上可见CPOD合并哮喘患者，据国外报道，CPOD合并哮喘的患病率为12%。CPOD患者年龄越大，则合并哮喘的发病率越高。关于CPOD合并哮喘的流行病学研究，我国的数据与国外基本一致。
有研究证实，部分CPOD急性加重患者有血液中IgE增高的情况。为此，熊维宁教授引出话题，重度CPOD患者是否需要进行抗IgE治疗？抗IgE治疗对重度CPOD合并哮喘患者是否有效？某些患者即使使用三联疗法但疗效仍不满意时是否需要抗IgE治疗？Steven Maltby[6]等研究表明，奥马珠单抗可显著改善CPOD合并哮喘患者的症状。因此，熊维宁教授提出：“部分CPOD合并哮喘的患者，其发病率与年龄有相关性；对于这类患者，抗IgE治疗的指征需参考患者IgE数值。如果患者IgE数值高，那么给予患者抗IgE治疗（单抗治疗）是获益的，患者症状、肺功能均有所改善。”
关注点3：改善阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）
据国外文献报道，CPOD合并OSAS的患病率为10.28%-29.50%，在中重度CPOD患者中OSAS的患病率高达65.9%。这两个疾病的危险因素有重叠，包括吸烟、骨骼肌病变、糖皮质激素的使用。此外，CPOD与OSAS的病理生理机制有互相叠加的作用。
Putcha N等的研究[7]证实：
  • CPOD合并OSAS的患者全因死亡率（26.9%）显著高于单纯CPOD患者（18%），OSAS严重程度对全因死亡率的影响大于肺功能下降对全因死亡率的影响。
  • CPOD患者肺功能与呼吸暂停低通气指数（AHI）呈负相关，肺气肿和气体陷闭程度均与OSAS严重程度呈负相关。熊维宁教授将该研究结果解释为：“为了抵抗OSAS，而增加肺部膨胀（肺气肿）进行拮抗，然而进一步加重肺气肿。”
  • CPOD合并OSAS的患者若未进行持续正压通气（CPAP）治疗，其全因死亡率较单纯CPOD组显著增高RR=2.23;（95%CI,1.59-3.14,P＜0.001）；而用CPAP治疗CPOD合并OSAS组患者，出现急性加重住院风险与单纯CPOD组相当。熊维宁教授认为，CPOD合并OSAS并不可怕，一定要治疗；CPAP治疗基本可抵消OSAS带来的影响。
熊维宁教授小结：“中重度COPD患者有合并OSAS的可能，OSAS可加重肺气肿；对比COPD，OSAS对患者全因死亡率影响更大。使用CPAP可减轻OSAS的影响，降低患者的住院率和死亡率。”

最后，熊维宁教授进行课堂总结：“在三级医院呼吸科住院的CPOD患者比较少、一般以肺癌为主。但入住三级医院的CPOD患者，则其病情比较重，需要关注的点很多。我们本堂课交流3个关注点：①要不要使用三联治疗？要不要将使用多重装置三联治疗更换为单一装置的三联？②要不要上抗IgE单抗？③患者有没有合并OSAS？那么对于这3个问题，医师查房时一定要想到。”

主持人谭晓明教授提问：“COPD诊治过程中，什么情况会从多装置的三联治疗更换为单装置的三联治疗？”
熊维宁教授：“真实世界的研究的证据有一定合理性、有参考价值，应向患者推荐单一装置的三联治疗；需要考虑的主要是经济问题。哪一个能报销？哪个被医保覆盖？患者能否在当地获得这个药？因为患者容易掌握单一装置三联药物用法，那么主要还是出于经济方面的考虑。”
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