BAP1/CAKD2A/B/MET三重突变驱动的胆管细胞癌精准治疗策略
这是一个肝内胆管细胞癌，肝内巨块型肿块伴肝内多发转移 。
患者做了二个周期的化疗，疾病处于进展的状态。根据一项针对40例的肝内胆管细胞癌的回顾性研究，常规化疗方案针对有驱动基因突变的胆管细胞癌，其OS仅为14.3个月，相比无驱动基因突变的37个月大为缩短 。所以针对有驱动基因突变的胆管细胞癌首先治疗方案当属靶向治疗 。
基因检测结果示存在BAP1无义突变，CDKN2A/B拷贝缺失 ，MET融合
BAP1 S319*突变为疑似致病突变，突变丰度为57.5%，这个应该为主要的驱动突变，在胆管细胞癌中的突变比例为8%，位于第5位的突变。BAP1为BRCA1关联蛋白1，是泛素羧基末端水解酶家族中的一员，其基本功能是去除底物蛋白质的泛素化修饰。BAP1还是多种细胞功能调控的关键分子，通过依赖或不依赖其去泛素化功能，调节基因表达、细胞周期、细胞分化、细胞凋亡和DNA损伤应答等。在胆管细胞癌中，BAP1通过调节ERK1/2及JNK/c-Jun细胞通路影响肿瘤的发生。有研究表明，表观遗传学药物组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂和EZH2抑制剂，可以分别靶向BAP1在染色质修饰和转录调控中的作用。由于BAP1在DNA损伤修复中的作用，PARP抑制剂和铂类化疗治疗有可能靶向BAP1突变的肿瘤。有临床研究证实可以采取合成致死的方法，用PARP抑制剂来对付。
CDKN2A/B 拷贝数缺失 。CDKN2A是细胞周期依赖性激酶抑制基因（cyclin-dependent kinase inhibitor)的简称，也称多重肿瘤抑制基因（multiple tumor suppressor l，MTS1)，通过可变剪切可产生不同的转录本，至少编码3个不同的蛋白，其中的两个蛋白分别为p16(INK4)与p14(ARF)，p16为细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂，p14可与MDM2结合防止p53被泛素化降解，这两种蛋白通过共同调节CDK4和p53，从而控制细胞从G1期转到S期，因此又称为P16基因。Pl6蛋白可与CDK4、CDK6结合，抑制周期素D（CD）与CDK4形成具激酶活性的复合物，阻断该复合物对RB蛋白磷酸化，使细胞停止于G0期，对细胞周期进行调控。一项针对127例携带EGFR突变并且使用EGFR-TKI药物的肺癌患者研究发现，有31例患者存在CDKN2A（p16）纯合子缺失突变。与无CDKN2A（p16）纯合子缺失突变的患者相比，突变者的ORR率为48.4%，无突变者的ORR率为78.1%，中位PFSo 5.3个月vs10.5个月。表明EGFR突变伴CDKN2A（p16）纯合子缺失突变，导致EGFR-TKI药物的疗效不佳。有报道利用转基因技术将p16INK4a基因转入不表达p16INK4a有肺癌细胞，神经胶质瘤，胃癌细胞 ，结果出现肿瘤细胞无论在体内 还是体外的生长都得以抑制，提示其表达产物具有肿瘤治疗作用，可能具有潜在的实际应用价值。哌柏西利(palbociclib)是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/ CDK6)小分子抑制剂，但临床研究表明单药用于CDKN2A缺失或突变的胰腺癌和胆管细胞癌，没有疗效 。
RRBP1-MET融合。MET基因位于人7号染色体的长臂，其编码的蛋白产物是肝细胞生长因子(HGF)酪氨酸激酶受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信号转导和细胞骨架的调控。MET的基因融合还是非常罕见的。2017年5月，《NatMed》杂志发表一篇重量级文章，纪念斯隆MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法，开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究。通过对1万多名晚期癌症患者（包括300多种肿瘤）进行NGS二代测序，同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息，其中MET融合4例，非小细胞肺癌占0.13% (2/1563)，一例为肺腺癌，融合伙伴SLC1A2，另一例为鳞状细胞癌，融合伙伴为PTPRZ1；乳腺癌占0.08% (1/1238)，为浸润性小叶癌，融合伙伴为ST7；子宫内膜癌占0.48% (1/210)，为子宫透明细胞癌，融合伙伴为ST7。因而本病例的RRBP1-MET融合为罕见的MET融合，在胆管细胞癌中并未见诸报道。在肺癌中有报道使用克唑替尼针对MET融合取得PR的疗效 。
综合判断，针对此BAP1/CAKD2A/B/MET三重突变驱动的胆管细胞癌，可以采取PARP抑制剂奥拉帕尼或EZH2抑制剂他泽司他联合克唑替尼/沃利替尼加或不加帕博西利。