W14th l 疾病 l 高钙疾病**
CK：两个病例，如何诊断和进一步处理？
CK's
Endocrine Notes
高钙疾病
Hypercalcemia Disorders
W14th l Diseases 2019
陈康 编译
甲状旁腺依赖性
高钙血症
描述两类高钙血症是有用的：
（1）原发性甲状旁腺功能亢进，
（2）家族性低钙尿症（FHH）
（3）锂诱导的高钙血症。
原发性甲状旁腺功能亢进症
在原发性甲状旁腺功能亢进症中，甲状旁腺组织的原发性异常导致PTH的不适当分泌。相反，如增加的PTH分泌是对低钙血症的适当反应，则称为继发性甲状旁腺功能亢进。
原发性甲状旁腺功能亢进症中PTH的不适当高血清浓度反过来维持过度肾钙重吸收，磷酸尿和1,25（OH）2D合成，以及骨吸收增加。PTH的这些作用产生高钙血症和低磷血症的特征性生化表型，皮质骨丢失，高钙尿症和慢性高钙血症的各种临床并发症。
原发性甲状旁腺功能亢进最常见于既往正常甲状旁腺中一个或多个腺瘤的发生（75-80％），尽管在20％的病例中可能存在所有甲状旁腺的弥漫性增生，或者很少发现甲状旁腺癌（不到1-2％）。
经典原发性甲状旁腺功能亢进症
骨的广泛脱矿，小梁模式粗化（由于小骨小梁的破骨细胞再吸收）;
特征性骨膜下再吸收，通常在手的指骨中最明显，其给外部的骨膜下皮质提供不规则的锯齿状外观，并可进展为广泛的皮质吸收；
骨囊肿，通常是多发性的，含有棕色浆液或粘液，倾向于发生在掌骨、肋骨或骨盆轴的中央髓质部分，并可扩张并破坏上覆的皮质；
破骨细胞瘤（osteoclastomas）或棕色瘤（brown tumors），由许多多核破骨细胞（“巨细胞”）与基质细胞和基质混合组成，最常见于颌骨的小梁部分，长骨和肋骨;和病理性骨折。
复发性钙肾结石;
肾钙质沉着症;
肾功能异常，肾功能异常的范围从受损的浓缩能力到终末期肾衰竭。
相关的体征和症状包括复发性腰痛、多尿和烦渴。原发性甲状旁腺功能亢进症中的结石病没有独特的特征可以将其与钙肾结石的其他更常见原因相区别。结石通常可能是复发性和严重的，并且在一些患者中，结石可以完全由磷酸钙组成，而不是在其他疾病中更常见的纯草酸盐或草酸盐和磷酸盐的混合物。在1965年之前诊断出的患者中，肾结石并发原发性甲状旁腺功能亢进的频率高达60％至80％（而目前频率低于25％），但在过去50年中对未经选择的患者进行的研究中，原发性甲状旁腺功能亢进占所有钙肾结石的不到5％。
结膜钙化、
带状角膜病、
高血压（50％）、
胃肠道症状和症状（厌食，恶心，呕吐，便秘或腹痛），
消化性溃疡病和急性或慢性胰腺炎。
原发性甲状旁腺功能亢进症是否会增加消化性溃疡病和胰腺炎的风险仍然存在争议。虽然甲状旁腺功能亢进与高血压的风险较高有关，但甲状旁腺切除术的成功并未证实可以纠正高血压。
暂时性原发性甲状旁腺功能亢进症
通过扫描电子显微镜观察来自原发性甲状旁腺功能亢进（左）和正常对照受试者（右）的患者的髂嵴活检标本。注意患者的骨皮质薄和骨小梁更明显。
病因和发病机制
遗传性原发性甲状旁腺功能亢进
虽然不常见，但遗传形式的原发性甲状旁腺功能亢进由于几个原因在临床上很重要。家族性甲状旁腺综合征中发现的甲状旁腺肿瘤的处理通常不同于散发性原发性甲状旁腺功能亢进。此外，遗传综合征的甲状旁腺外表现也可能需要治疗，对家族聚集性的认识应促进系统的家族筛查。
2a型多发性内分泌肿瘤
甲状旁腺功能亢进--颌骨肿瘤综合征
Hyperparathyroidism–Jaw Tumor Syndrome
原发性甲状旁腺功能亢进的治疗
原发性甲状旁腺功能亢进的治疗策略随着疾病表现的变化而发展。永久治愈的唯一机会是手术切除异常腺体，这种方法显然适用于经典的、几十年前就进行诊断的严重形式患者，以及是复发性肾结石、肾钙质沉着症、临床上明显的骨病或严重高钙血症的几乎所有患者的首选治疗方法。
相比之下，对于无症状原发性甲状旁腺功能亢进患者，手术治疗和药物治疗的选择仍然是一个公开的、争论激烈的问题。
那些赞成手术的人指出如下证据和进展：
在成功的手术干预后，骨密度(髋部和脊柱)和左心室肥大预期会得到改善；
有证据证实原发性甲状旁腺功能亢进与骨折、心血管死亡率、恶性肿瘤和神经精神症状风险增加有关；
最近有效的微创外科手术的成功发展(见下文)。
那些支持观察方法的人强调：
大多数无症状患者没有疾病进展的证据；
手术失败和术后并发症的风险小但确实存在；
相对严重疾病患者中记录的过高死亡率和癌症风险可能并不存在于轻度、无症状原发性甲状旁腺功能亢进患者；
难以将模糊的神经精神症状归因于甲状旁腺疾病；
缺乏证据(或负面证据)表明成功的甲状旁腺切除术可改善高血压和癌症、骨折或心血管死亡风险的增加(即使存在);
不幸的是，没有进行大规模的前瞻性研究来比较随机分配到手术组和药物组的无症状原发性甲状旁腺功能亢进患者的临床结果。然而，已经进行了三项有价值的较小的、随机对照的手术试验和观察试验，这些试验得出了一些关于疾病替代标记物（改善）的结论。所有三项试验都证明了手术组脊柱和髋部骨密度的增加；这些增加与原发性甲状旁腺功能亢进的双膦酸盐治疗相似(见下文)。三项研究中的两项显示，生活质量的某些指标略有提高，尽管这些研究的非盲性限制了对这些发现的解释。迄今为止，这些研究报告的所有发现都是在两年或更短的时间内完成的。尽管这些研究很有用，但它们的局限性迫使该领域利用观察性研究，在有限的数据基础上得出初步建议。
此类临时建议来自一系列会议：1990年由国家卫生研究院（NIH）主办的共识会议，随后在2002年、2008年和最近在2014年进行了更多非正式更新。该小组的主要结论是，尽管手术适用于症状性甲状旁腺功能亢进，并应始终被视为无症状性甲状旁腺功能亢进的适当选择，但许多无症状疾病患者无需手术即可安全监测多年。适合医学观察的患者应：
无骨骼完整性受损证据；
无肾功能明显受损的证据，无尿石症；
无胃肠症状史；
无神经精神症状史；
并应符合表1中列出的标准。
这些患者占目前原发性甲状旁腺功能亢进患者的至少50%。
表1 原发性甲状旁腺功能亢进的手术适应证
另一方面，在以下临床情况下，手术可能是优选的，即：
患者即使在无症状的情况下也希望手术；
持续监测的可能性似乎很低；
伴随的疾病似乎可能使治疗复杂化或掩盖显著的疾病进展；
患者相对年轻(50岁以下)。
后一项建议反映了在几十年的随访中缺乏关于该疾病自然史的可靠信息；医疗监测的累计费用，开始超过外科手术5至10年；一些数据表明，年轻人比其他人更有可能患有进展性（progressive，进袭性）疾病。但是，年龄本身并不被视为甲状旁腺切除术的禁忌症，因为在75岁以上的大量适当选择的患者中，该手术取得了极好的结果，围手术期死亡率为1%-3%。因为高血压不被认为是轻度原发性甲状旁腺功能亢进的特征，并且因为高血压通常不能通过甲状旁腺切除术得到改善，所以高血压也不被视为手术指征。
虽然共识会议（the Consensus Conference）的推荐和随后的修订为决策提供了有用框架，但是缺乏来自大型临床试验的支持数据。在主要根据1990年共识会议标准选择进行非手术治疗的一系列52名无症状患者中，约25%的患者出现了一种或多种新的手术适应症。不符合共识会议标准的患者可能仍会与符合共识会议标准的患者经历相同的术后骨密度增加。一些人强调基线椎骨骨质减少的证据，这是原发性甲状旁腺功能亢进的一个不太寻常的发现，但认为应纳入到手术标准来考虑，并且对于在原发性甲状旁腺功能亢进症状中表现出椎骨丢失的绝经后妇女也应该考虑手术。
一个常见的难题是无法明确但棘手的症状，如疲劳、嗜睡、虚弱(没有客观的肌肉无力)和抑郁是否是由甲状旁腺功能亢进引起的，因此在考虑手术决定的背景下，可被认为是“显著的”。大多数临床医生不仅仅根据这些症状推荐甲状旁腺切除术，尽管偶尔会出现手术的戏剧性反应。随着改进的微创外科手术方法的出现，对于因这种症状而严重失能的患者，现在考虑手术的门槛明显要低于过去。有些人主张，在特定病例中，进行有限的药物治疗试验，以降低血清钙(即拟钙剂--见下文)，从而试图预测外科治疗的症状反应。
原发性甲状旁腺功能亢进的医学监测
最新的美国国立卫生研究院共识会议建议，应仔细跟踪未接受手术治疗的患者，每年检测血钙和计算肌酐清除率，并每隔1-2年连续测定骨密度。最合适的骨密度测定部位被认为是主要反映皮质骨(即前臂远端)变化的部位，但也强调了遵循椎骨骨密度的重要性，和当前标准承认任何部位明显骨丢失的重要性。
接受非手术医疗管理的患者必须注意保持充分的水化，避免利尿剂和久坐不动，并在伴随严重呕吐或腹泻的疾病发生时寻求及时的治疗护理。膳食钙不应受到限制。
雌激素和孕激素可降低原发性甲状旁腺功能亢进妇女的血清钙和磷、尿钙和羟脯氨酸，以及有降低骨吸收活性的组织学证据，但安全性问题限制了绝经后妇女的这些治疗选择。
静脉注射双膦酸盐已成功用于原发性甲状旁腺功能亢进引起的高钙血症的紧急治疗，几项试验表明，口服阿仑膦酸盐治疗一年或一年以上可改善脊柱和髋部的骨密度，对血清钙和甲状旁腺素仅有短暂影响。
拟钙剂代表了一类新的药剂，通过使CaSR对细胞外钙敏感，可减少甲状旁腺素的分泌。西那卡塞是第一种被批准用于控制肾脏疾病继发性甲状旁腺功能亢进的钙模拟物，在原发性甲状旁腺功能亢进症(以及一些甲状旁腺癌患者)中显示出降低血清钙和甲状旁腺素水平，但在该人群中没有记录到骨密度的改善。
原发性甲状旁腺功能亢进的外科治疗
在过去，人们普遍认为最佳的方法是双侧颈部探查，其中所有四个甲状旁腺都被识别出来，所有增大的腺体都被切除。通过这种方法，在初次颈部探查之前进行术前甲状旁腺定位研究是多余的，因为即使是最好的技术--99mTc-sestamibi（甲氧基异丁基异腈）--扫描的阳性预测值也远远低于没有预先成像的有经验外科医生的成功率。
随着术前99mTc-sestamibi扫描的出现，其可以精确定位占75%-85%病例的80%-90%的单个腺瘤，人们对定向单侧探查重新产生了兴趣，其减少了手术和恢复室时间、最小化所需冷冻切片的数量、与明显更少的术后并发症相关，并且可以更容易地使用最小侵入性技术(包括局部麻醉和静脉镇静)来执行手术，此类技术能够实现当天出院。Sestamibi扫描还可以识别意外的纵隔腺瘤，从而可以避免不必要的颈部探查。但是，在存在多腺体疾病(增生或双腺瘤)的情况下，Sestamibi扫描的灵敏度和阳性预测值很差(< 50%)，因此，此检查可能经常遗漏双侧疾病的存在。这种失败率与双侧探查相比高得不可接受。为了降低这种失败率，通常使用补充术前超声或动态增强高分辨率CT(四维CT[4D-CT)(进行或不进行针活检)，以及快速术中PTH检测等来保障成功的手术切除。由于血液中完整甲状旁腺激素的半衰期非常短(< 2分钟)，所以在大约10分钟内PTH水平可从基线下降50%或更多，这可以表明成功去除了所有功能亢进的甲状旁腺组织。这种方法在单腺瘤患者中效果良好，但在多腺体疾病患者中可能会产生误导，除非采用更严格的治疗标准(如iPTH下降90%以上，甚至正常化)。
目前，术前影像学可以考虑对约70%术前认为患有孤立腺瘤引起的散发性原发性甲状旁腺功能亢进的患者实施微创单侧甲状旁腺切除术。适当选择患者，其手术治愈率与双侧颈部探查后的患者相当(即95-97%)，但最近的一项研究显示，在这些受试者中，16%的受试者未能识别多腺体疾病，如MEN1患者和30岁以下患者，此类患者应接受双侧颈部探查。增生患者的选择包括仅限于明显异常腺体的切除，伴有组织冷冻保存的甲状旁腺次全切除术，以及伴有部分切除组织立即自体移植(即前臂)的甲状旁腺全切除术。在MEN1患者中，考虑复发率(长期随访为30-50%或更高)及其时机与手术性甲状旁腺功能减退症的潜在发病率，倾向于将甲状旁腺次全切除术作为目前的首选方法。
甲状旁腺癌在原发性甲状旁腺功能亢进中的发病率低于1%，但是对于异常严重的甲状旁腺功能亢进、可触及的颈部肿块、声音嘶哑、手术时局部侵犯的证据或复发性高钙血症的患者，应强烈提示这种可能性。尽管如此，甲状旁腺癌很少在术前被怀疑，并且在初次手术时经常得不到诊断。当疾病被发现时，应积极尝试完整切除肿瘤。但该病局部复发率接近50%，远处转移，特别是肺转移，可能预示着复发的严重甲状旁腺功能亢进。由于明显偶发性和孤立性甲状旁腺癌可能发生在伴有parafibromin（旁/副纤维蛋白）突变的家系中，在所有甲状旁腺癌患者中寻找这种突变有助于家系咨询。
甲状旁腺切除术的术后即时处理侧重于确定手术的成功，并密切监测患者是否出现症状性低钙血症以及罕见但潜在严重的急性并发症，如出血、声带麻痹或喉痉挛。成功切除甲状旁腺腺瘤后，血清完整PTH水平迅速下降，通常降至无法检测的浓度，下降的半衰期约为2分钟，而血清钙通常在24-36小时之间达到最低点。血清甲状旁腺素在30小时内恢复到正常范围，但甲状旁腺素对低钙血症的分泌反应的检测表明，它至少在几周内不会完全正常化。
过去，患者通常维持低钙饮食，直到血清钙正常化得到明确记录，可注射钙剂和其他癫痫预防措施保留在床边，血清钙至少每12小时测量一次，直至稳定，症状性低钙血症时立即用钙进行治疗，包括静脉注射(90mg推注，50-100mg/h)或口服（1.5-3.0g/d）。这种方法不再适合大多数病人，他们在有限的手术后几小时内就出院了。取而代之的是，一旦可恢复口服，则常规提供口服钙补充剂，并且对于那些大腺瘤和严重甲状旁腺功能亢进的患者或碱性磷酸酶已经升高的患者，即那些强烈预期有钙需求的患者，通常在术后数周内，随着骨骼的再矿化，应添加中等剂量的1,25(OH )2D(0.5-1.0微克/日)。这种“饥饿骨hungry bone”综合征与低钙血症、低磷血症和尿钙排泄低有关。
最初应每隔几天检查一次血清钙，以根据需要指导钙和维生素D治疗的调整，从而获得稳定的结果。对于持续低钙血症超过几天的患者，应测量血清甲状旁腺激素，以排除术后甲状旁腺功能减退的可能性。鉴于甲状旁腺切除术成功后至少一年内骨密度持续增加的证据，谨慎的做法是继续补钙至少一年。
对持续性或复发性甲状旁腺功能亢进患者的治疗方法是基于这样一种认识，即甲状旁腺增生或癌、异位或多生甲状旁腺组织、术后甲状旁腺功能减退和其他进一步手术并发症在该人群中更为常见。首先要解决的问题是是否需要手术。如最初推测的腺瘤并未确定时，手术的最初适应症通常仍然存在，但此类患者由于可同时合并其他内科疾病，一些患者可能不适合进行更广泛的手术，如胸骨正中切开术。甲状旁腺增生患者可能经历了显著的临床改善，即使在甲状旁腺切除术不完全后，但MEN1患者很可能会经历疾病的进一步进展。
建议对首次手术后并有持续性或复发性疾病的患者进行术前定位检查。用99mTc-sestamibi扫描提供了最高的灵敏度和准确度，而其他研究(超声、CT、磁共振成像)也可能提供额外的或证实性的信息。Sestamibi可聚集于甲状腺结节，这种情况在20%至40%的患者中可伴随甲状旁腺疾病，但Sestamibi从甲状腺组织中洗脱的速度比从甲状旁腺中洗脱的速度快得多。99mTc-sestamibi可与123I扫描结合使用，以提高甲状旁腺与甲状腺结节的鉴别度，或与单光子发射计算机断层扫描(single photon emission CT，SPECT)成像结合使用，以实现平面成像无法实现的定位精度(图25)。另一方面，Sestamibi扫描可能不能显示小腺体(摄取与腺体大小和甲状旁腺激素水平有关)或在甲状旁腺增生的情况下显示多个异常腺体，而甲状旁腺增生是术后持续甲状旁腺功能亢进的最常见原因。使用4D-CT联合同步增强多平面解剖重建（synchronous contrast-enhanced multiplanar anatomic reconstruction）已被证明在再次手术的候选者中提供了优于单用Sestimibi扫描的灵敏度来定位功能性甲状旁腺组织的方法。
锝-99m（99mTc）sestamibi，碘-123（123I）剪影扫描患有持续性甲状旁腺功能亢进的患者，此前两次手术失败。箭头指向甲状旁腺腺瘤，显示为主动脉肺窗中增加的示踪剂摄取。
更多侵入性技术也常被应用，包括血管造影术和选择性静脉取样检测PTH。超声或计算机断层引导下的疑似甲状旁腺组织细针抽吸术可用于在手术前获得细胞学或免疫化学确认，术中超声检查在某些情况下可用于定位颈部或甲状旁腺。视频辅助胸腔镜手术成功切除纵隔病变为胸骨正中切开术提供了一种创伤较小的替代方法，可用于这种相对常见的持续性甲状旁腺功能亢进的原因。
对这些手术的需求取决于最初外科医生的经验和最初对颈部充分探查的信心。例如，在某中心的再次手术中，先前由经验丰富的甲状旁腺外科医生探查过的病例，超过一半“遗漏的”增生性甲状旁腺是在纵隔或另一个异位位置，而由经验较少的外科医生转诊的病例中，超过90%的“遗漏”是在颈部的正常解剖位置。
在原发性甲状旁腺功能亢进手术成功后第一年，骨质量通常在富含小梁骨的部位(脊柱、股骨颈)提高5%-10%，而皮质部位(桡骨远端)的改善不太容易预测。小梁部位的增加可能持续数年，10年后达到12%-15%，但可能无法达到正常的骨密度。这种改善在术前骨量减少显著的患者中也最为明显，可能部分与先前增大的骨重建容积的快速再矿化有关，但是多年的持续改善表明净骨形成和总骨体积均有持续增加。
家族性低尿钙高症血症
Familial Hypocalciuric Hypercalcemia
FHH病，也被称为家族性良性高钙血症（familial benign hypercalcemia），在大多数家系中，是一种常染色体显性遗传疾病，最常见的是由甲状旁腺、肾脏和其他器官中发现的CASR基因突变所引起(参见前面关于钙感应的讨论)。突变导致CaSR功能的完全或部分丧失，导致甲状旁腺细胞钙调定点的改变。由此需要高于正常水平的血钙来抑制PTH分泌。此外，肾髓袢升支粗段CaSR的异常功能导致PTH非依赖性的钙重吸收增加和随之而来的低钙尿症。在少数患者中，已经发现CaSR激活的信号通路中的另外两个基因发生突变。一个编码G11异源三聚体G蛋白的α亚单位，已知参与对CaSR的激活作出反应，另一个编码AP2S1基因，AP2S 1基因编码衔接蛋白复合物2的α亚单位（α-subunit of adapter protein complex 2,），衔接蛋白复合物2是一种支架蛋白，它是形成网格蛋白包被的凹陷所必需，而网格蛋白包被的凹陷是CaSR内化所必需的。AP2S1中的突变比FHH中Gα11中的突变更为普遍。AP2S1突变患者尤高钙血症其严重，并可能出现发育延迟和认知功能障碍。
一个正常的钙感应受体基因和一个异常的钙感应受体基因的存在通常会导致非常轻微的临床病症，尽管该受体作为二聚体起作用，但某些突变会使正常等位基因的功能恶化。从出生时就患有严重的、危及生命的原发性甲状旁腺功能亢进、并从双亲那里都遗传突变CASR基因的罕见患者，几乎总是需要立即进行甲状旁腺手术。在另一种遗传变异中，一种家族性的CaSR依赖性高钙血症被描述为与其他自身免疫性疾病如桥本甲状腺功能减退和乳糜泻相关，其中针对传感器的自身抗体明显拮抗甲状旁腺和肾小管对钙的识别。
FHH在出生时表现为高钙血症。尽管存在一些争议，但大多数观察者注意到，这种情况是无症状的，明显的症状代表着确定性偏差（诊断偏差？）。可能的例外包括软骨钙质沉着症和胰腺炎的发生。血钙水平通常低于12mg/dl，但也可以更高。磷酸盐含量下降，类似原发性甲状旁腺功能亢进。血镁水平正常上限或略有升高。甲状旁腺激素水平与高钙血症的程度不相称，偶尔会轻度升高。尿钙通常很低，但近期发现的一个位于受体胞内尾部的新突变与高钙尿症有关，这可能仅仅是因为肾脏的轻度功能障碍。
当患者成年时，与轻度原发性甲状旁腺功能亢进的区别可能很困难，但FHH和原发性甲状旁腺功能亢进之间的区别是至关重要的。年轻的原发性甲状旁腺功能亢进患者通常接受手术治疗并治愈。而高钙血症总会在FHH手术后复发，除非患者通过切除所有甲状旁腺组织而导致甲状旁腺功能减退。因此，外科手术被禁止作为FHH的治疗方法，除非是前述非常罕见的有严重症状的高钙血症患者。没有血液或尿液检测指标可以完全可靠地区分这两种情况，但钙清除率与肌酐清除率的比值可将大多数FHH病患者与原发性甲状旁腺功能亢进患者区分开来。而如图26显示，虽然这一比值可将两组大致分开，但两组之间略有重叠。然而，由于原发性甲状旁腺功能亢进比FHH常见的多，钙清除率与肌酐清除率比值接近“临界值”值0.01的大多数患者为原发性甲状旁腺功能亢进，而不是FHH。因此，建议这些处于临界值的患者，特别是在甲状旁腺手术之前，应该对他们的CASR基因进行测序，该检测已经商用。最有用的诊断信息是婴儿亲属高钙血症的存在；而这种早期高钙血症不会发生在MEN1中。此外，过去明显正常的血钙史，比目前的测量值低得多，且如果没有其他原因，如严重的维生素D缺乏来改变血钙状态，就不太可能为FHH。对于偶发症状的患者，西那卡塞（一种拟钙剂）通常可降低血钙水平。
图28-26 尿钙排泄率指数与肌酐清除率的函数关系
锂毒性
用锂治疗双相情感障碍通常会导致患者的血钙轻度持续增加，偶尔超出正常范围。对离子钙的测量表明离子钙是锂效应的一个更敏感的指标，在一项横断面研究中，连续入选患者约24%的离子钙水平升高。经过几年的治疗，经超声检测，经常出现明显的甲状旁腺水平升高和甲状旁腺大小轻中度增加。通常，当锂治疗停止时，血钙和PTH会在几个月内恢复正常。少数情况会有高钙血症和明显的甲状旁腺功能亢进。在外科手术中，发现了单腺体和多腺体疾病，多腺体疾病的比例高于与锂治疗无关的原发性甲状旁腺功能亢进。
锂诱导轻度高钙血症患者的治疗有些复杂。像轻度原发性甲状旁腺功能亢进患者一样，服用锂的患者通常能耐受轻度高钙血症，且无明显症状。这些患者可以使用与无症状原发性甲状旁腺功能亢进患者相似的方案进行监测。然而，必须密切关注这些患者的尿液浓缩能力，因为与锂治疗相关的肾性尿崩症会导致脱水和高钙血症的突然恶化。如果可能的话，严重高钙血症应停止锂治疗，换用其他精神药物替代。如果停用锂后高钙血症持续存在，手术决策应遵循与原发性甲状旁腺功能亢进患者相同的指南。
锂在体外被添加到分离的甲状旁腺细胞中时，增加了PTH分泌的调定点。在接受锂治疗数年的患者中，体内PTH分泌的调定点也向右移动。提高细胞内钙水平所需的细胞外钙浓度的相应变化表明锂干扰甲状旁腺CaSR的作用。
甲状旁腺无关的高钙血症
在甲状旁腺无关的高钙血症中，甲状旁腺激素的分泌被正常抑制。使用双位点测定法测量的PTH水平总是低于25 pg/mL，通常低于正常水平或检测不到。大多数受影响的患者为恶性高钙血症，但也有甲状旁腺无关的高钙血症也发生在许多其他情况下。
恶性肿瘤高钙血症
恶性高钙血症的诊断很少是轻微的情况。大多数恶性肿瘤只有在晚期才会产生高钙血症；在病史和体格检查的指导下，常规检查后即可使诊断变得明朗。恶性高钙血症患者通常在发现高钙血症后一两个月死亡。患者出现高钙血症的典型症状和体征：精神混乱、多饮、多尿、便秘、恶心和呕吐。也许是因为高钙血症的剧烈程度和所涉及的老年患者群体，精神状态的剧烈变化，最终导致昏迷，是相对常见的。诊断可能会被遗漏，因为这些表现通常与潜在的恶性肿瘤表现重叠，并且尽管血液离子钙升高，低血白蛋白可能导致总血钙总体正常。即使整体预后很差，恶性高钙血症的诊断也很重要。
短期内治疗通常简单有效；如果可治，这种治疗可以在几周内逆转患者的症状，甚至可以为治疗基础肿瘤提供时间。治疗包括恢复容量，然后静脉注射双膦酸盐或狄诺塞麦(参见“严重高钙血症的处理”)。只有有效治疗潜在肿瘤才能显著影响恶性高钙血症患者的长期预后。
虽然特定患者的机制可能是多种多样的，但区分与骨局部受累相关的高钙血症和体液机制引起的高钙血症仍然是有价值。在所有情况下，骨吸收在发病机制中均起着关键作用。
局部溶骨性高钙血症
甲状旁腺激素（PTH）作用于成骨细胞前体上的PTH / PTH相关蛋白（PTHrP）受体，以增加巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子κB（RANK）配体受体激活剂产生并减少骨保护素（OPG）产生。M-CSF和RANK配体通过与受体RANK结合来刺激破骨细胞的产生并增加成熟破骨细胞的活性。OPG阻断RANK配体和RANK的相互作用。
恶性肿瘤的激素性高钙血症
Albright在1941年首次提出PTH样体液因子导致恶性肿瘤患者高钙血症，很少或没有骨转移。40年后的生化分析表明，这些患者具有高血钙水平、低血磷水平和高尿cAMP水平，就像在原发性甲状旁腺功能亢进中发现的类似，但iPTH水平没有升高。对cAMP产生的刺激作用最终证实和纯化了分泌自与高钙血症相关的恶性肿瘤的PTHrP。
PTHrP在大多数患者中介导恶性肿瘤体液性高钙血症的证据是实质性的。如前所述，PTHrP与PTH/PTHrP受体结合，并模拟PTH氨基末端片段的所有作用。此类大多数实体瘤伴高钙血症患者的PTHrP血浓度升高。在恶性体液性高钙血症的动物模型中，抗PTHrP的抗体可以逆转高钙血症。
然而，PTHrP的急性作用不能解释恶性高钙血症患者的所有发现。PTHrP急性给药通过刺激肾脏1α-羟化酶增加血液中1,25(羟基)2D3的水平，尽管这种刺激小于PTH所能诱导的水平。然而，恶性体液性高钙血症的患者通常具有低水平的1,25(羟基)2D3。这一发现尤其令人困惑，因为来自钙和PTHrP水平升高但1,25(羟基)2D3水平较低的患者的人类肿瘤在移植到裸鼠后可刺激1,25(羟基)2D3合成。患者中1,25(羟基)2D3水平较低的可能解释包括PTHrP对人类肾脏1α-羟化酶的激活作用微弱，以及高钙血症或肿瘤产物对1α-羟化酶的抑制。
PTHrP的急性作用和恶性高钙血症患者的发现之间的第二个差异涉及骨形成的速度。急性时，大鼠体内的PTHrP输注，导致骨形成增加，这与PTH的作用类似。然而，在恶性高钙血症人类患者中，骨形成明显低于正常水平。对这种效应的解释很可能在于其他细胞因子、固定化或具有新特性的PTHrP的特定片段的作用。
体液性高钙血症最常见的相关肿瘤包括肺、头颈部、食道、子宫颈、外阴和皮肤的鳞状细胞癌；乳腺癌；肾细胞癌；和膀胱癌。良性或恶性嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤和类癌也能过量产生PTHrP，导致高钙血症。与人类嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)感染相关的侵袭性T细胞淋巴瘤是唯一一种通常与PTHrP过度生产和高钙血症相关的血液恶性肿瘤。
恶病质通常伴随恶性肿瘤的高钙血症。在实验模型中，施用抗PTHrP单克隆抗体可改善恶病质，不仅通过降低血钙，还通过阻断PTHrP将白色脂肪组织转化为褐色发热脂肪组织的能力。
PTHrP不太可能是恶性体液高钙血症的唯一原因。如前所述，肿瘤产生的许多细胞因子可以刺激骨吸收。在许多实验模型中，这些细胞因子的作用被证明与PTHrP的作用是协同的。此外，在患有非霍奇金淋巴瘤的高钙血症患者中，发现血液中1,25(羟基)2D3的水平高于其他预期，并且这些患者对25-羟基维生素D给药表现出异常敏感性。在这些高钙血症患者中，需要阐明1,25(羟基)2D3细胞因子、PTHrP和固定(immobilization)的相对重要性。
在少数报道的病例中，恶性肿瘤分泌甲状旁腺素，而非PTHrP。尽管这种现象现在已被很好地记录下来，但应该强调的是，在几乎所有癌症伴有甲状旁腺素水平高的患者中，其并发的原发性甲状旁腺功能亢进通常是甲旁亢的原因，而非异位PTH分泌所导致（太罕见）。
维生素D中毒
因为1，25(羟基)2D3的合成受严格的调控，所以每天需要100,000单位量级的极大剂量维生素D才能引起高钙血症。这种剂量在美国只能通过处方获得；因此，大多数维生素D中毒病例都是医源性的。偶尔，可能会发生意外摄入。患者可出现恶心、呕吐、虚弱和意识水平改变。高钙血症可能会很严重并持续很长时间，因为维生素D储存在脂肪中。同时，甲状旁腺激素水平受到抑制，而难以调节且可反映维生素D摄入水平的25(OH)D水平显著升高。相比而言，1,25(OH)2D3的水平只是轻度升高，或者可以是正常的，甚至是低的。1,25(OH)2D3水平的适度变化是由低水平的PTH和高水平的磷酸盐、钙、FGF23和1，25(羟基)2D3本身下调肾1α-羟化酶引起的。当面对正常水平的1,25(OH)2D3时，高钙血症的原因是无法确定的，但是可能反映了25(OH)D和可能的其他维生素D代谢物的直接作用，这些代谢物能够微弱地结合1,25(OH)2D3受体，或者可能被非醛1α-羟化酶局部1α-羟基化。值得注意的是，维生素D在正常小鼠和缺失1α-羟化酶基因的小鼠中可引起高钙血症，并认为25(OH)D和其他代谢物当大量存在时，足以引起高钙血症。此外，较弱的维生素D代谢物可以从循环的VDBP中置换1,25(羟基)2D3，并增加活性游离1,25(OH)2D3。
维生素D中毒的高钙血症是由肠内钙吸收增加和1,25(OH)2D3增加骨吸收的直接作用引起的。因此，在严重情况下，在水化和降低膳食钙治疗的基础上加用双膦酸盐治疗是有效的。
结节病和其他肉芽肿性疾病
结节病可能与高钙血症有关，更常见的是与高尿钙有关。此类高钙血症患者具有高水平的1,25(OH)2D3，而高水平的1,25(OH)2D3可能导致高钙血症，但骨吸收细胞因子和PTHrP的过量产生也可能对某些患者有影响。正如1,25(OH)2D3依赖性高钙血症所预期的，会出现肠内钙吸收增加，以及PTH水平受到抑制。此外，高钙血症和高水平的1,25(OH)2D3依赖于糖皮质激素的治疗。1,25(羟基)2D3的合成缺乏调节，即使在无肾患者中也能发现，因此其产生不是在肾脏，而是发生在肉瘤样肉芽肿中。去除大量肉芽肿组织可以逆转高钙血症。此外，分离的肉瘤样巨噬细胞可以从25(OH)D合成1,25(OH)2D3，正常巨噬细胞也可以用干扰素-γ刺激或在toll样受体激活后合成1,25(OH)2D3。这种巨噬细胞表达编码肾脏中相同的25(OH)D的1α-羟化酶的基因。活化巨噬细胞局部合成1,25(OH)2D3并激活这些细胞中的VDR是一个旁分泌系统，作为巨噬细胞正常作用的一部分，该系统可激活抗菌机制。
然而，结节病中活化巨噬细胞数量的异常增加导致这些患者的血钙升高。这些患者对维生素D异常敏感，并可能因紫外线辐射或口服维生素D而导致高钙血症。钙代谢异常通常只在活动性疾病和大量临床上明显的全身肉芽肿患者中发现。然而，高钙血症可以出现在没有明显肺部疾病的患者中。此外，即使在轻度活动性结节病患者中，维生素D代谢的细微异常也可以被证明。
高钙血症还与其他肉芽肿性疾病有关，如肺结核、真菌感染和绿脓杆菌病，在韦格纳肉芽肿病、获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)相关肺孢子虫感染、新生儿脂肪坏死中有报道，甚至可与广泛的肉芽肿性异物反应有关。克罗恩病患者偶尔会出现高钙血症，1,25(OH)2D3水平升高，但更常见的是1,25(OH)2D3水平升高而钙水平正常、骨量低，与肠巨噬细胞中1,25(OH)2D3产生增加相关。在澳大利亚对101例高钙血症和高水平1,25(OH)2D3患者的分析中，一半患者患有结节病，其他患者患有血液恶性肿瘤、其他感染或其他原因。
甲状腺机能亢进
甲状腺毒症可导致轻度高钙血症。血钙水平很少超过11mg/dl，轻度升高见于四分之一的患者。患者PTH水平低，1.25(羟基)2D3水平低，高钙尿症。高钙血症是由甲状腺激素刺激骨吸收的直接作用引起的。β肾上腺素能阻断剂可以逆转高钙血症。
维生素A中毒
过量摄入维生素A(视黄醇)会导致皮肤干燥、瘙痒、假性脑瘤引起的头痛、骨痛以及偶尔的高钙血症。高钙血症仅在摄入超过10倍推荐膳食摄入量(5000国际单位/天)时发生。摄入维生素A衍生物异维A酸(13-顺式视黄酸，Accutane)和维A酸(全反式视黄酸，Retin-A)，用于治疗痤疮和急性早幼粒细胞白血病，可导致相同的综合征。骨骼可在x光片上显示特征性骨膜钙化。高钙血症可能是由类视黄醇刺激骨吸收的作用引起的。诊断是通过过量摄入类视黄醇的病史与特征性综合征和肝功能试验异常结果的关联进行的；维生素A水平升高可证实诊断。治疗包括水化，如有必要，还包括糖皮质激素或双膦酸盐。
肾上腺功能不全
高钙血症可发生在肾上腺功能不全的情况下。血钙升高的部分原因是血液浓度和白蛋白水平升高，但离子钙水平也可以升高。PTH和1,25(羟基)2D3水平从低到正常偏低。高钙血症是钙流入血管空间(可能来自骨)与低肾清除率相结合的结果。
噻嗪类利尿剂
噻嗪类利尿剂本身不会引起高钙血症，但会加剧原发性甲状旁腺功能亢进的高钙血症，其他任何原因导致未被高钙血症抑制的钙输入血流增加的情况，也可能为该类药物所恶化。高钙血症的机制可能包括噻嗪类利尿剂增加近端肾小管钙再吸收的作用，这是噻嗪类对远端小管直接作用的继发结果。正常人在药物作用下钙肾清除率降低仅会短暂地升高的血钙，因为短暂的高钙血症预计会抑制PTH分泌并导致血钙恢复正常。然而，在已经有原发性甲状旁腺功能亢进、结节病、钙摄入过量或任何其他高钙负荷的原因时，噻嗪类药物的给药会增加血液中钙的水平。正如该模型所预测的，噻嗪类给药在甲状旁腺生理异常的患者中导致慢性高钙血症，但在正常受试者中则不会。在原发性甲状旁腺功能亢进症中，噻嗪类给药会加重高钙血症，而在甲状旁腺功能减退中，噻嗪类给药与1,25(羟基)2D3和钙联合使用有助于升高并维持正常的血钙水平。
乳碱综合征
高钙血症、代谢性碱中毒和肾功能衰竭的三联症可能是大量摄入钙和可吸收碱的结果。该综合征首次描述的情况是，当大量使用牛奶和碳酸氢钠治疗消化性溃疡疾病时出现的。随着溃疡治疗转变为不可吸收的抗酸剂和抑制酸分泌，乳碱综合征变得罕见。然而，在过去几年中，碳酸钙用于治疗消化不良和骨质疏松症的增加导致了乳碱综合征的再次出现。在大多数情况下，可以每天摄入数克碳酸钙形式的钙可能诱发。一些报告表明，每日钙不足4克即会导致乳碱综合征，比以前估计的要少，这可能是因为摄入维生素D比过去多。该综合征的发病机制尚不清楚，但很可能涉及一个恶性循环，其中碱中毒降低肾钙清除，高钙血症有助于维持碱中毒。肾钙质沉着症、肾源性尿崩症、高钙血症相关肾小球滤过率降低以及呕吐引起的血容量减少都会导致肾功能衰竭，这可能是严重的。在高钙血症的此类患者中，用目前可用的双位点测定法测定的甲状旁腺素水平总是很低，1,25(羟基)2D3水平也是如此。在通过水化或透析清除钙后（如有必要），肾功能通常会恢复正常，除非疾病已经严重且长期存在。
固定少动
固定（Immobilization）会导致骨吸收，足以引起高钙血症。固定通常是由脊髓损伤或骨折后的大面积固定所引起，但也可能发生在帕金森病等环境中。创伤后需要固定者，高钙血症是常见的，当进行前瞻性研究时，通常是无症状的。固定的高钙血症主要发生在年轻人或骨转换率高的其他原因的患者中，如佩吉特病或大面积骨折。高钙血症和大量骨丢失比高钙血症更常见。脊髓损伤后，高尿钙在4个月时最严重，可持续一年以上。甲状旁腺素和1,25(羟基)2D3水平被抑制；骨活检显示骨吸收增加，骨形成减少。双膦酸盐和狄诺塞麦已被用于逆转高钙血症和高钙尿症的制动。
肾衰竭
横纹肌溶解后，在急性肾衰竭的少尿期，急性高磷血症和肌肉中的钙沉积可导致严重的低钙血症。PTH水平较高，以应对低钙血症。在随后的利尿阶段，可能会出现高钙血症。高钙血症是由于钙沉积物的动员引起的，在部分患者中，高钙血症是由有时可见的高1,25(羟基)2D3水平所引起的。在慢性肾衰竭中，高钙血症可能是由三发性甲状旁腺功能亢进引起的，或者可能出现在与低甲状旁腺激素水平相关的再生障碍性骨病的治疗过程中，有时伴有铝毒性。
威廉姆斯综合征
威廉姆斯综合征是一种发育障碍，其中瓣膜上主动脉狭窄与elfin容貌（小精灵面容）和精神发育迟滞有关。高钙血症可在出生后前4年短暂发生。已发现受影响的高钙血症婴儿肠道钙吸收增加，相关的1,25(羟基)2D3升高，可随着血钙正常化而降至正常。25(OH)D水平是正常的。高钙血症通常可以通过饮食控制来控制，如果需要，还可以通过双膦酸盐来控制。
分子分析已经阐明了威廉姆斯综合征结缔组织成分的来源。威廉姆斯综合征是一种连续谱的基因综合征，有一个或几个基因缺失。孤立的瓣膜上主动脉狭窄与弹性蛋白基因远端部分的缺失或移位有关。Williams综合征伴有更多蛋白结缔组织异常和精神发育迟滞，与包括弹性蛋白基因和编码蛋白激酶Lim激酶1的基因在内的大量缺失相关。威廉姆斯综合征缺失区内的一个基因可编码威廉姆斯综合征转录因子，这是一种大染色质重塑复合物的一部分，该复合物可以结合视黄醇变性并影响视黄醇变性反应基因的转录。因此，该基因是该疾病中与短暂高钙血症相关的基因的强候选基因。然而，缺乏遗传证据证明该基因是高钙血症的原因，以及该基因与高钙血症之间的联系。
Jansen干骺端软骨发育不良
Jansen Metaphyseal Chondrodysplasia
Jansen干骺端软骨发育不良是一种罕见的疾病，在这种疾病中，患儿身材矮小且高钙血症(图28-27)。血生化表现类似甲状旁腺功能亢进，即钙含量高、磷酸盐含量低、1,25(羟基)2D3升高、碱性磷酸酶升高、尿羟脯氨酸升高，但甲状旁腺激素水平受到抑制。软骨内骨形成的普遍缺陷是生长板中软骨细胞组织异常造成的。干骺端在X光照片上看起来紊乱且佝偻病样。骨头可能显示囊性纤维骨炎的迹象。PTH/PTHrP受体的组成性激活，由受体跨膜区的点突变引起，解释了这种疾病的发现。血生化异常是由骨和肾中受体的PTH样作用引起的；一名患者血液中FGF23水平升高。生长板紊乱是由生长板上受体的PTHrP样作用引起的。
图28-27 Jansen干骺端软骨发育不良的患者
高钙血症患者的诊治途径
高钙血症患者的诊断方法受到临床环境和原发性甲状旁腺功能亢进复杂病因的强烈影响(表28-2)。这些考虑对于那些看起来状况上好的患者尤其重要，这些患者常常是偶然检测到高钙血症，或者是轻微的、稳定的，或已知持续时间较长(即数年)。例如，在转诊到内分泌科进行高钙血症评估的门诊患者中，发现90%以上为原发性甲状旁腺功能亢进。而在患病或住院患者中，超过50%的病例是由恶性疾病引起的。然而，仅少数情况下进行鉴别诊断是复杂的，因为恶性高钙血症通常会出现在晚期临床显性疾病的背景下。
PTHrP，甲状旁腺激素相关蛋白
因为高钙血症通常首先检测到血总钙升高，所以是很重要的是应将血液浓度、或钙结合副蛋白血症（paraproteinemia）、或血小板增多相关的高钙血症(由于体外细胞内钙的释放)等罕见情况，与血清离子钙的真正增加区分开来(图28-28)。高钙血症的存在应通过直接检测离子钙来确认，总钙应与白蛋白、球蛋白电解质、血尿素氮、肌酐和磷酸盐一起重复检测。特别是当高钙血症较轻时，谨慎的做法是在针对其原因进行更昂贵的检查之前，至少重复检测两次血清总钙或离子钙，最好是空腹和无静脉阻塞情况下。
图28-28 高钙血症患者的管理方法
仔细的病史和体格检查，结合通过寻找既往常规多种血生化检测结果来评估疾病的慢性程度，通常会指向可能的诊断。血磷在甲状旁腺功能亢进中通常较低，但对于分泌PTHrP的恶性肿瘤来说也是如此，低磷酸盐血症的存在无助于区分这些可能性。然而，当脱水状态得到纠正，血清磷酸盐仍正常或偏高时，应更强相与考虑PTH-或PTHrP-非依赖性高钙血症的可能性。在原发性甲状旁腺功能亢进症中经常观察到的血清氯化物和碱性磷酸酶的升高，不能可靠地用于高钙血症的鉴别诊断。高钙血症患者病史的重要内容包括关于询问肾结石或骨折病史；体重减轻；背痛或骨痛；疲劳或虚弱；咳嗽或呼吸困难；溃疡疾病或胰腺炎；摄入维生素、钙制剂、锂或噻嗪类药物；最近乳房检查和胸部影像检查的日期；以及高钙血症、肾结石、溃疡疾病、内分泌疾病或头颈部肿瘤的家族史。因为恶性肿瘤是高钙血症的常见原因，并可能与原发性甲状旁腺功能亢进同时发生，临床发现强烈提示恶性肿瘤时，应直接寻找潜在肿瘤，而无需考虑血清PTH。
高钙血症鉴别诊断中最重要的一项检测是血清甲状旁腺素的测定，最好是针对完整的生物活性分子的双位点测定(见图28-19)。新的甲状旁腺素检测法已经被引入，它忽略了激素的长循环片段，这些片段缺乏甲状旁腺素/甲状旁腺素受体活性所需的氨基末端残基，但是这些新的检测法是否比标准的“完整甲状旁腺素”检测法更有效仍有待确定。在真正高钙血症的情况下，血清甲状旁腺素持续升高是异常的，并且几乎总是表明原发性甲状旁腺功能亢进的存在。而与甲状旁腺激素水平升高相关的其他例外情况包括FHH病、继发性甲状旁腺功能亢进并发的自主甲状旁腺分泌(三发甲状旁腺功能亢进)、锂相关甲状旁腺功能亢进，以及极少数恶性肿瘤引起的异位甲状旁腺激素分泌或其他自身免疫性疾病患者产生抗CaSR的自身抗体--这是一种类似FHH的临床情况。
原发性甲状旁腺功能亢进的诊断很复杂，并且，一些患者未能同时表现出高钙血症和高甲状旁腺激素。在高达10%的高钙血症和原发性甲状旁腺功能亢进患者中，根据目前的甲状旁腺素测定，甲状旁腺素水平可能在正常范围内(正常范围内的高限)。然而，这种甲状旁腺激素水平在高钙血症面前是不合适的，支持甲状旁腺激素依赖性高钙血症的诊断。事实上，如果重新检测，许多这样的病人会表现出明显升高的血清PTH，特别是如果事先限制膳食钙的话。如前所述，一些患者可能出现高正常范围(> 10.0mg/dl)的血清钙以及升高或高正常的PTH。这可能在无症状受试者中偶然发现，或者在评估复发性尿石症或骨质减少的过程中发现。那些血清钙持续高正常和iPTH持续正常高限的患者应定期重新检测，同时给予甲状旁腺功能亢进的临时诊断并进行相应评估。
对于PTH依赖性高钙血症患者(图28-29)，应在24小时尿液采集和同步血清样本中，检测：
总尿钙输出(mg/day)
尿（U）：尿钙（Ca）/尿肌酐(Creat)
清除率:UCa/SCa × SCreat/UCreat。
每日钙排泄量少于100mg/d，或清除率少于0.01，应考虑FHH，尤其是40岁以下的患者，或有FHH家族史的患者，或血清iPTH水平在正常范围内的患者。尿钙排泄量大于4mg/Kg/d或清除率大于0.02实际上可排除FHH。在FHH，血清磷酸盐正常或略低，血清镁可能略高，血清1,25(羟基)2D3正常或低(不同于原发性甲状旁腺功能亢进)。
图28-29 甲状旁腺激素依赖性高钙血症患者诊治路径
与MEN综合征一样，FHH病可以通过确认相关基因突变的存在来明确诊断，尽管此类检查并不总是提供信息(大概是因为内含子和其他未检查区域的突变)，而且通常并非必要。RET基因突变的鉴定现在是MEN2家族管理的一个重要部分，因为这一信息最有效地指导预防性甲状腺切除术的决策，以预防甲状腺髓样癌。相反，MENIN基因突变的鉴定并未能指导任何有效的预防策略；因此，MENIN基因突变的遗传分析可能仅适用于MEN1家族的遗传咨询。即使为了这个目的，不完全确定的突变也限制了这种分析的有效性。
在疑似锂诱导的甲状旁腺功能亢进的患者中，如果临床可行，试验性的停用锂可以确认诊断或表明是否存在持续性原发性甲状旁腺功能亢进。原发性甲状旁腺功能亢进患者应进行骨密度测定，优选在富含皮质骨和小梁骨的部位(即前臂或髋部和腰椎)，以帮助决策手术。那些小于40岁或有高钙血症家族史(或其他MEN表现)的人也应评估相关综合征。不符合甲状旁腺切除术标准的患者应接受医学随访，FHH患者也应如此。在罕见的CaSR阻断性自身抗体患者中，高钙血症可能对糖皮质激素有反应。
血清PTH水平低或检测不到表明存在非甲状旁腺性高钙血症，应提示对恶性肿瘤或PTH非依赖性高钙血症的其他原因进行详细评估(见表28-2)。仅乳腺癌和肺癌就占所有恶性肿瘤相关高钙血症的50%以上。乳房影像、胸部影像(CT或非CT)、腹部CT、血清和尿免疫电泳是检测非甲状旁腺高钙血症原因的较有效的检测方法。虽然体液机制，尤其是PTHrP的分泌，与大多数癌症相关的高钙血症的发病机制有关，但骨转移是常见的，尤其是在乳腺癌中。因此，锝-99m骨扫描通常可用于检测这种情况和识别易骨折的骨骼。血清PTHrP检测的效用可能仅限于血清PTH被抑制的异常情况，但不能轻易证明潜在的恶性肿瘤。PTHrP相关高钙血症罕见于妊娠和哺乳期间，这种情况可由良性肿瘤分泌、或与红斑狼疮或艾滋病毒中的淋巴样增生相关。
在没有明显恶性肿瘤的情况下，应寻找高钙血症的其他异常原因。维生素D和维生素A中毒可通过分别检测血清25(OH)D和类视黄醇来排除。升高的1,25(OH)2D3和高钙血症可能发生在多种环境中，包括结节病和其他肉芽肿性疾病、B细胞和T细胞淋巴瘤(包括艾滋病相关淋巴瘤)，罕见地发生在克罗恩病、新生儿皮下脂肪坏死综合征或上皮肿瘤如肺癌中。极少数情况下，严重特发性高钙尿症和膳食钙吸收过多的患者可能表现为轻度的、膳食依赖性高钙血症。甲状旁腺功能减退症的过度治疗或口服1,25(OH)2D3或银屑病中局部使用活性代谢物类似物，通常可由很明显的病史依据。因为在高达10%和30%的甲状腺毒症患者中分别观察到高钙血症和高钙尿症，所以血清促甲状腺激素(TSH)的测定可能是有帮助的，尤其是在症状不太明显的老年患者中。肾上腺功能不全和嗜铬细胞瘤通常伴有特征性临床特征，但可通过适当的检查寻求明确的诊断。肉芽肿性疾病是初始无法解释的高钙血症的更常见疾病之一。
严重高钙血症
严重高钙血症的原因
对急性、严重高钙血症(通常定义为血清钙浓度大于14毫克/升(3.5毫摩尔/升))需要进行紧急治疗，这种情况并不常见。这是因为大多数高钙血症患者病因为原发性甲状旁腺功能亢进，其中高钙血症通常慢性轻度升高。原发性甲状旁腺功能亢进症偶尔会发生急性、严重的高钙血症(甲状旁腺危象，parathyroid crisis)，通常发生在较大的甲状旁腺腺瘤和甲状旁腺激素水平很高的患者身上。在这种情况下，严重的高钙血症可能是由腹泻疾病引起的脱水、长期呕吐或利尿剂治疗、大手术后恢复、制动、摄入大量口服钙盐、囊性甲状旁腺肿瘤或甲状旁腺癌出血或破裂引起的。
大多数情况下，潜在恶性肿瘤患者会出现急性、严重的高钙血症，其中加速的骨吸收会显著增加钙的过滤负荷。随之而来的高尿钙损害肾小管钠重吸收，导致细胞外体积逐渐减少，减少肾小球滤过率，损害肾钙清除，并进一步加重高钙血症。在许多这样的患者中，循环中PTHrP水平的升高通过模拟PTH增强远端肾小管钙重吸收的作用而加剧了问题。
重度高钙血症的临床特征
高钙血症紧急治疗的适应症，通常更多地与高钙血症临床症状的存在有关，而不是与血清钙的绝对水平有关，但当患者血清总钙超过14mg/dL(3.5mmol/L)时，很少有临床医生在治疗上犹豫。当血清钙浓度超过12mg/dL(3.0mmol/L)时，许多以前为轻度高钙血症的患者会出现症状。需要重点注意的是，低白蛋白血症可能掩盖了离子钙的显著升高。严重高钙血症最常见的症状与神经系统和胃肠功能紊乱有关——疲劳、虚弱、嗜睡、困惑、昏迷(很少)、厌食、恶心、腹痛(少数由胰腺炎引起)和便秘。多尿、夜尿和多饮也普遍存在。骨痛经常出现，但通常是由于潜在的转移性疾病。心律失常可能会发生，尤其是缓慢性心律失常或心脏传导阻滞；洋地黄毒性可能会增强；并且可以看到对高钙血症治疗有反应的ST段抬高。急性重度高钙血症致死的患者可能表现为昏迷、低血压、急性胰腺炎、急性肾衰竭、广泛软组织钙化、心力衰竭或静脉血栓形成，特别是肾静脉血栓形成。
严重高钙血症的管理
在急性、严重高钙血症的治疗中，首先要做的决定是是否要治疗这个问题。对于无法治疗的广泛转移的恶性肿瘤患者，当控制肿瘤的所有其他方法都已用尽，并且患者选择不治疗并发症时，高钙血症会成为问题。否则，如前所述，有症状或血清钙水平高于14 mg/dL的患者通常应积极治疗。治疗通常需要补液和静脉应用双膦酸盐(表28-3)。降钙素在治疗早期可以作为一种临时措施使用，一些患者可以使用糖皮质激素或透析。
容量补充
当需要治疗时，首要任务是纠正几乎总是存在的细胞外容量衰竭，通常以2-4L/天的速率输注等渗盐水。对于个体患者再水化的积极程度必须根据患者的容量状况，以及加速或加重充血性心力衰竭或腹水的风险等因素来考虑。利尿剂，特别是噻嗪类，应该停用。使用速尿或其他有效的“袢”利尿剂来促进尿钙排出时，需要注意，如果在治疗过程中使用过早，可能会加剧细胞外容量的耗竭（一般应不足容量的情况下应用）。鉴于治疗高钙血症的其他高效药物的可获得性，这类药物可能最好避免使用，除非在激进的再水化后不能改善严重的高钙血症或可能导致充血性心力衰竭的情况下考虑使用。无论如何，长期使用钠盐诱导的尿钙排出而不及早引入有效的抗吸收剂是不明智的，且最终可能是徒劳的。
双膦酸盐
静脉注射双膦酸盐可快速抑制骨吸收，目前是治疗已知或怀疑主要由破骨细胞骨吸收引起的严重高钙血症的首选药物。双膦酸盐不应用于乳碱综合征患者，因可能导致治疗后低钙血症。帕米膦酸盐和唑来膦酸盐已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗恶性高钙血症，并且是美国使用最广泛的药物，而伊班膦酸盐和氯膦酸盐也已成功应用于其他地方，且这些药物通常耐受性良好，副作用常见为输注部位可能会出现局部疼痛或肿胀、输注后1至2天的低热、短暂性淋巴细胞减少、轻度低磷血症或低镁血症。血清钙通常在24小时内下降，并在单次输注后的一周内达到最低点，此时70%至90%接受治疗的患者的钙水平可能正常。静脉注射双膦酸盐可能有肾毒性，但目前还没有临床数据来指导其在肾功能不全患者中的应用。中度肾功能不全(GFR> 30ml/min)患者在严重高钙血症的情况下很常见，大多数临床医生会在中度肾功能不全(GFR> 30ml/min)患者中采用标准剂量(见表28-3)--但可能会给药速率降至一半或更少。对于肾功能不全更严重的患者，最好避免使用双膦酸盐，透析可能是更合适的选择(见下文)。静脉注射双膦酸盐治疗反应持续时间变化很大，从1或2周到几个月不等。根据临床情况，重复治疗可能是有效的。
狄诺塞麦（Denosumab）
狄诺塞麦（Denosumab）是一种针对RANKL的单克隆抗体，已被证明能有效治疗恶性肿瘤相关的高钙血症，包括对双膦酸盐类药物耐药的患者。狄诺塞麦为肾衰竭患者静脉注射双膦酸盐类药物提供了一种替代方案，但与双膦酸盐类药物一样，狄诺塞麦应用于着较小的颌骨坏死风险。典型剂量是每周皮下注射60mg，持续一个月，然后每月注射60mg。
降钙素
降钙素直接抑制破骨细胞功能，可与其他抗吸收药物一起使用，以更快地控制严重的高钙血症。降钙素很少能将血钙降低超过1-2mg/dl；且其功效通常最多限于几天，可能是因为药物应用后骨和肾的靶细胞中的受体下调。它的主要优点是比双膦酸盐起效更快(几个小时)，并且有可能直接增加肾钙排泄。降钙素通常耐受性良好，但可能会出现短暂的恶心、呕吐、腹部绞痛、潮红和局部皮肤反应。
治疗严重高钙血症的其他方法
其他抗再吸收药物，如硝酸镓、褶皱霉素(密特拉霉素)和静脉注射磷酸盐(严重低磷血症患者)等，由于潜在的毒性，在治疗严重高钙血症的过程中，已被大量放弃，但一项随机试验表明硝酸镓在控制恶性高钙血症方面可能比二膦酸盐更有效。口服或肠内磷酸盐补充适用于严重低磷酸盐血症(< 2.5mg/dl)的患者，前提是密切监测血清磷酸盐和肾功能。对于疑似维生素D依赖性高钙血症的患者，包括淋巴瘤或肉芽肿性疾病患者，应尽早考虑静脉注射或口服糖皮质激素。对糖皮质激素的反应可能比对双膦酸盐的反应更迟。据报道，英夫利昔单抗（infliximab）可成功治疗克罗恩病高钙血症。
在患有严重肾功能不全、伴有或不伴复杂心脏病的患者，钠盐再水化和促进相关的尿钙排出可能不适合，双膦酸盐也最好避免使用，针对性的低钙或零钙透析液的透析治疗可能是最合适的策略。对于已知原发性甲状旁腺功能亢进和并发严重高钙血症(甲状旁腺风暴/危象)的患者，应考虑(在初始治疗稳定后)紧急甲状旁腺切除术。
目前正在开发治疗严重高钙血症的新方法。甲状旁腺癌的一种有效治疗方法是拟钙剂西那卡塞（cinacalcet），它可能对某些患者有效，另外针对PTHrP的单克隆抗体可以证明对控制PTHrP依赖性高钙血症是有用的。
全文29500字
陈康 于北京
2019.09-2019.10