国内干细胞治疗老年痴呆的现状
本文首发自博雅干细胞，作者安安
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
近日，同济大学附属东方医院南院功能神经科主办的媒体平台发布了老年痴呆志愿者的招募公告[1]，该临床研究方案由上海市东方医院发起，目的是采用干细胞移植的方式治疗老年痴呆。
老年痴呆（阿尔兹海默症）已经成为了威胁健康的重大问题。根据世界卫生组织的数据，2016年全球前十大死亡原因中老年痴呆排在了第五位。全球人口老龄化正在不断增加，老年痴呆也更多地浮出水面，诊疗水平的提升成为了亟待解决的问题。我国在65岁以上老人中，老年痴呆的患病率为10%，85岁以上则高达40%，目前尚无对因治疗的有效药物。
干细胞临床研究招募信息的公布，给一些老年痴呆患者带来了新希望。
国内临床发展现状
随着干细胞和再生医学技术的发展，老年痴呆的治疗拥有了新思路。
在临床研究中，通过引入干细胞来恢复退化的神经元网络和认知功能。这些干细胞可以作为细胞输送系统，利用旁分泌机制来达到修复的目的；另一种思路是利用干细胞的分化和促进神经回路再生的功能来达到治疗的目的。
自1998年人胚胎干细胞成功获得后，科学家们就开始尝试用干细胞来治疗老年痴呆。目前在全球最大的临床试验注册系统clinicaltrial.gov上共有20多项干细胞治疗阿尔茨海默症的临床试验登记注册，涉及间充质干细胞和神经干细胞等，其中包括中国北京血液干细胞移植中心、广州西南干细胞和再生医学研究中心等机构的注册项目。
此外，在中国临床试验注册中心也有干细胞治疗老年痴呆的项目注册，例如《人源神经干细胞（ANGE-S004）治疗阿尔茨海默病的单中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究》（ChiCTR2000028744 ）。同时，国内还有《宫血干细胞治疗轻度阿尔茨海默病的安全性和初步有效性的临床研究》完成备案。
神经干细胞治疗老年痴呆
根据同济大学附属东方医院南院功能神经科主办的媒体平台发布的招募公告[1]，及其公布的治疗研究方案可知，本次临床研究将采用经鼻腔嗅黏膜区域滴入人源神经干细胞制剂的方式使人源神经干细胞进入脑部。
神经干细胞能够自我复制，并能够在特定的微环境中分化产生神经元。动物研究发现，神经干细胞移植至大脑内不仅能够存活、增殖，而且还可以替代损伤或者坏死的神经细胞而重建神经通路，改善学习记忆能力。
2019年11月，中科院的科研团队发表的研究证实了人源神经干细胞可以通过功能性整合对阿尔兹海默症小鼠的海马神经环路进行修复，从而有效改善了小鼠的认知功能[2]。
间充质干细胞治疗老年痴呆
除了神经干细胞，间充质干细胞也被应用到了老年痴呆的临床研究中。间充质干细胞来源丰富，采集方便，可自体回输，较少发生免疫排斥反应。
间充质干细胞对神经旁分泌的影响可能是潜在的巨大治疗价值所在，例如，间充质干细胞分泌因子能够刺激细胞增殖、神经元分化等。还有一些研究发现间充质干细胞移植可以抑制β淀粉样蛋白以及tau蛋白相关的细胞凋亡，降低β淀粉样蛋白的沉淀和斑块的形成，刺激神经和突触再生和神经元分化，缓解学习和记忆障碍[3]。
从国内发表的临床研究结果来看，间充质干细胞治疗老年痴呆具有一定的疗效。4例阿尔兹海默症患者的临床研究显示，治疗后3个月时简易智能测量评分及日常生活活动能力评分均显著高于治疗前，意味着间充质干细胞移植治疗老年痴呆近期疗效明显[4]。
在国际上，2018年，治疗阿尔茨海默症的间充质干细胞药物AstroStem获批在日本福冈三一诊所（TrinityClinic Fukuoka）商业化使用。这是一种静脉注射自体脂肪组织来源间充质干细胞的方法。这款疗法在美国开展的I期和II期试验已于2016年11月获得FDA审批准入，在clinicaltrials.gov上的登记编号为NCT03117738。自2008年以来，开发这种疗法的研究团队一直在评估静脉注射的安全性，并且静脉注射的安全性已经在美国的临床试验中得到了证实。
干细胞外泌体治疗老年痴呆
除了通过干细胞移植策略，科学研究还发现，间充质干细胞外泌体也具有治疗老年痴呆的潜质。间充质干细胞外泌体能够产生类似于间充质干细胞的再生与修复潜能。
外泌体能通过促进抗炎、调节免疫功能，加强Aβ降解、促进神经细胞轴突生长等[5]。研究表明，间充质干细胞及其外泌体能够保护海马区神经元和相关突触，避免受到Aβ沉淀所产生的氧化应激反应所致的损伤[6]。
还有研究结果显示，间充质干细胞外泌体内含有丰富的神经因子能促进功能受损的脑组织修复再生，包括神经胶质衍生神经营养因子、神经生长因子等，能刺激受损神经元轴突生成[7]。
近年来，干细胞外泌体已经被应用到神经系统疾病的临床治疗研究中，包括脑损伤等。随着临床研究的开展，基于干细胞外泌体的策略将会取得更大的突破，为疾病的治疗带来新选择。
参考文献：
[1] 临床治疗研究招募：老年痴呆（阿尔茨海默病）志愿者
https://mp.weixin.qq.com/s/cnCFpDn3cupUimJX0QtPBQ
[2] Human neural stem cells reinforce hippocampal synaptic network and rescue cognitive deficits in a mouse model of Alzheimer’s Disease
https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(19)30373-X
[3] Intracerebral Transplantation of Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells Reduces Amyloid-Beta Deposition and Rescues Memory Deficits in Alzheimer ’s disease Mice by Modulation of Immune Responses.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20014009/
[4] 自体骨髓间充质干细胞移植治疗阿尔茨海默病4例
http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-XDKF200843011.htm
[5] 间充质干细胞外泌体在阿尔兹海默症治疗中的研究进展
http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-ZXGA201904010.htm
[6] Mesenchymal stem cells and cell-derived extracellular vesicles protect hippocampal neurons from oxidative stress and synapse damage induced by amyloid-β oligomers
J Biol Chem, 2018, 293(6):1957-1975.
[7] Intravenous administration of xenogenic adipose-derived mesenchymal stem cells (ADMSC) and ADMSC-derived exosomes markedly reduced brain infarct volume and preserved neurological function in rat after acute ischemic stroke.
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