子宫内膜癌的分子分型
子宫内膜癌(EC)在我国居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位,据2019年国家癌症中心统计,我国EC发病率为10.28/10万,死亡率为1.9/10万。约70%的EC诊断时属于临床早期,预后好,但是晚期或更具侵袭性的患者可能无法通过辅助治疗治愈。
正确的亚型分类对于选择合适的辅助治疗方案至关重要。肿瘤形态学是目前EC分类的基础,但缺乏重复性,尤其在高级别子宫内膜样癌和浆液性癌中,很难正确分型,限制了形态学分类作为预测风险和制定治疗方案的指导作用,而子宫内膜癌的分子分型弥补了传统分型的不足。
子宫内膜癌经典分子分型模型
01 TCGA分型
2013年癌症基因组图谱(TCGA)利用微阵列和测序技术对373例子宫内膜癌进行了基因组、转录组和蛋白质组学特征分析,在完全可评估的232例中,将EC划分为4类不同预后的亚型——POLE超突变组(7%)、微卫星不稳定高突变组(28%)、低拷贝数变异(CNL)组(39%)和高拷贝数变异(CNH)组(26%)。
其中,如下图所示,POLE超突变型具有高的突变频率(232 × 10−6 / Mb),且与高肿瘤级别(G3)相关,预后最佳[1]。但TCGA复杂的分型方法以及昂贵的检测成本并不适合临床开展应用。
子宫内膜癌突变图谱
02 PromisE分型
2015年,Talhouk等研究团队[2]基于TCGA数据及152例EC的队列研究,利用NGS技术检测POLE Exon 9~14,IHC检测MMR和TP53替代MSI检测和拷贝数分析,重现了TCGA的生存曲线。不同的是该分型方法先进行MMR检测,以便尽可能早的去识别Lynch综合征。其临床指导意义在2017年Aline Talhouk PhD等研究团队基于319例的临床EC样本中亦得到了验证[3]。
03 TransPORTEC分型
2015年Ellen Stelloo研究团队[4]基于116例高风险EC的TransPORTEC分型研究中, 采用Sanger测序检测POLE Exon 9&13 ,IHC检测TP53,以及PCR-CE方法检测MSI,将EC分为POLE突变、MSI-H 和TP53突变以及NSMP(无突变)型4个不同预后的组别。其中POLE突变型与MSI-H型预后最佳。
约3-6%的EC具有一种以上的分子分型特征,Alicia León-Castillo的研究团队[5]发现,POLEmut-dMMR患者的基因组结构及预后与POLEmut-MSS肿瘤相似。在TransPORTEC的分型中[6],分型顺序与TCGA一致(研究中1.7%的POLEmut-TP53abn型,2.2%的POLEmut-dMMR型,0.7%的POLEmut-dMMR-TP53abn型,属于POLE超突变型。2.7%的dMMR-TP53abn型属于dMMR型)。
Transprotec的分型顺序
EC分子分型的临床意义
01 作为形态学分型的补充
分子分型与形态学分型存在较大的差异,研究显示病理医生分类为高级别子宫内膜样的肿瘤中,有大约25%的肿瘤具有类似于子宫浆液性癌的分子表型,包括频繁的TP53突变和广泛的体细胞拷贝数改变(SCNA)。
2020v1版子宫肿瘤NCCN指南[8]首次将EC分子分型纳入指南当中,分型顺序与TCGA及TransPROTEC 分型一致。指南建议POLE、MSI/MMR、TP53检测可以作为EC组织形态学分型的补充。
02 预后预测
目前EC三种主流的分型方法中,无论TCGA及更适合常规临床的TransPORTEC和ProMisE分类系统,均已证实不同分子亚群的预后意义[7]。基于PORTEC-3的临床试验中,研究结果表明,POLE突变组的5年无复发生存率最高,达到98%。
子宫内膜癌患者分子亚群的分布
03 治疗方案指导
在Alicia Leon-Castillo等研究团队[6]对423例PORTEC-3研究中的高风险EC的分子分型中,无论组织学类型如何,TP53突变型肿瘤辅助放化疗(CTRT)能显着改善无复发生存期(RFS)。POLE 突变型EC患者无论是否化疗都具有极好的 RFS。
2020 ESGO/ESTEO/ESP子宫内膜癌患者管理指南推荐所有的EC患者都进行分子分型检测,尤其是高级别肿瘤。建议对于I-II期EC,对于POLE突变型,应考虑省略辅助治疗(证据等级:III;推荐等级 A)[9]。
另外,前瞻性研究PORTEC-4a[10]入组500例中高风险的子宫内膜样癌患者,术后采用基于分子风险谱的观察、阴道近距离放疗或盆腔外照射放疗与标准辅助阴道近距离放疗比较(该研究尚未得出结论)。
04 免疫治疗疗效预测
由于POLE突变型肿瘤具有突变负荷较高的特征,使新抗原的数量显著增多,增加了肿瘤细胞的免疫原性,利于诱发机体抗肿瘤免疫反应,因此更容易从PD-1/PD-L1抑制剂中治疗获益。目前已有多项以POLE作为分子标记的免疫治疗方案已在临床实验当中。
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向上滑动阅览参考文献
[1] Levine, D., et al. (2013). Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature.
[2] Talhouk, A., et al. (2015). A clinically applicable molecular-based classification for endometrial cancers. Br J Cancer.
[3] Talhouk, et al. (2017). Confirmation of promise: a simple, genomics‐based clinical classifier for endometrial cancer. Cancer.
[4]Stelloo, E., et al.(2015). Refining prognosis and identifying targetable pathways for high-risk endometrial cancer; a TransPORTEC initiative. Mod Pathol.
DOI: 10.1038/modpathol.2015.43
[5]León-Castillo A, et al. (2020).Interpretation of somatic POLE mutations in endometrial carcinoma. J Pathol.
[6] León-Castillo A,et al.(2020). TransPORTEC consortium. Molecular Classification of the PORTEC-3 Trial for High-Risk Endometrial Cancer: Impact on Prognosis and Benefit From Adjuvant Therapy. J Clin Oncol.
[7] Urick ME, Bell DW. (2019).Clinical actionability of molecular targets in endometrial cancer. Nat Rev Cancer.
[8] NCCN Guidelines Version 1.2020 Endometrial Carcinoma
[9] Concin N,et al. (2021). ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer.
[10] Anne Sophie V M van den Heerik, et al. (2020). Portec-4a: international randomized trial of molecular profile-based adjuvant treatment for women with high-intermediate risk endometrial cancer. International Journal of Gynecological Cancer.
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