专家答疑：新型降糖药物SGLT-2抑制剂和GLP-1RA治疗的常见问题
本文来源：苏工，高明喜，杨红霞.2020年美国心脏病学会《降低2型糖尿病患者心血管风险新型疗法的专家共识决策路径》解读：降糖更要护心［J］．中国全科医学，2021，24（5）：509-516.
导读
过去的几十年，在2型糖尿病（T2DM）治疗方面取得了重大进展，先后拥有了多种降糖药物，包括胰岛素、双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂乃至二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂，以上药物使急性高血糖事件得到了有效控制，减少了部分微血管并发症的发生，但T2DM患者心血管事件的额外风险依然居高不下。近几年，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）的临床应用，已被证明可以显著降低主要不良心血管事件的风险，使得T2DM的药物治疗进入了全新时代。虽然SGLT-2抑制剂和GLP-1RA在心血管获益的确切机制尚不确定，但其意义似乎已超出其本身降糖的直接作用。
本刊特别邀请苏工教授就SGLT-2抑制剂和GLP-1RA两类新型降糖药物治疗时的常见问题进行了回答。
问 答
1、应该给什么样的患者推荐使用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA？
✔ 苏工教授：目前来看，SGLT-2抑制剂和GLP-1RA药物带来的心血管获益均较为明显，这对T2DM合并心血管疾病的患者是很大利好。当符合以下情形的T2DM患者可启用具有明确心血管或肾脏获益的SGLT-2抑制剂或GLP-1RA药物：
（1）T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者可应用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA；
（2）T2DM患者目前治疗方案中不包含SGLT-2抑制剂或GLP-1RA的，如临床诊断患有ASCVD可应用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA，如临床诊断患有糖尿病肾病（DKD）和/或心力衰竭（HF）可应用SGLT-2抑制剂；
（3）ASCVD患者临床诊断发现合并T2DM时可应用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA，DKD和/或HF患者临床诊断发现合并T2DM时可应用SGLT-2抑制剂；
（4）因ASCVD事件入院的T2DM患者，出院（密切门诊随访）时可应用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA；因HF入院的T2DM患者，出院（密切门诊随访）时可应用SGLT-2抑制剂；
（5）合并严重肾脏病的T2DM患者可应用SGLT-2抑制剂或在肾小球滤过率（eGFR）<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1时应用GLP-1RA；
（6）T2DM患者确认具有ASCVD高风险时可应用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA，确认具有HF高风险时可应用SGLT-2抑制剂。
2、患者在启动SGLT-2抑制剂或GLP-1RA之前是否需要服用二甲双胍？
✔ 苏工教授：尽管在一些显示SGLT-2抑制剂和GLP-1RA具有心血管获益的关键研究中，基线接受二甲双胍治疗的患者比例很高（约75%），但仍存在相当一部分患者未接受二甲双胍治疗，目前没有证据表明这两类药物的心脏保护作用因患者基线时是否服用二甲双胍而有所不同。目前的ADA指南继续推荐二甲双胍作为T2DM患者降糖的一线治疗。但最新的欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲糖尿病研究协会（EASD）的指南建议对于新诊断的T2DM合并心血管疾病或具有高心血管疾病风险的患者，可以在二甲双胍之前首先启用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA治疗。也可以参照欧洲糖尿病初级保健学会2型糖尿病基层管理指南推荐，大多数T2DM合并心血管疾病或心血管疾病高危的患者可以直接启动二甲双胍联合SGLT-2抑制剂或GLP-1RA作为首选方案。
3、SGLT-2抑制剂和/或GLP-1RA能否用于糖化血红蛋白（HbA1c）水平控制良好的患者的心血管保护？
✔ 苏工教授：启用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA 降低心血管事件风险不应取决于HbA1c水平。然而，对于HbA1c水平控制良好且正在使用胰岛素、磺脲类或格列奈类降糖药的患者，启用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA的方案应该考虑到可能会导致低血糖发生率增加，应对原来使用的药物剂量进行调整以避免低血糖。另外，在加入SGLT-2抑制剂或GLP-1RA后，应继续努力达到血糖和血压的治疗目标，坚持调脂、抗血小板、抗栓和戒烟等危险因素防治措施。
4、是否可以同时使用SGLT-2抑制剂和GLP-1RA？
✔ 苏工教授：虽然到目前为止，还没有联合使用SGLT-2抑制剂和GLP-1RA对心血管预后影响的研究，但从作用机制和临床疗效来看，SGLT-2抑制剂和GLP-1RA二者的降糖机制具有互补性，非降糖作用具有叠加性，两药联合使患者得到心血管获益也应是合理的。目前欧洲和美国的T2DM管理指南均有联合使用SGLT-2抑制剂和GLP-1RA的降糖治疗方案推荐。但我国尚未开展SGLT-2抑制剂和GLP-1RA联合治疗的适应证研究，另外，两种药物的联合应用也可能会增加患者的经济成本。因此，如需二者联用，建议征得患者知情同意。
5、SGLT-2抑制剂引起的外生殖器、泌尿系统感染问题如何解决？
✔ 苏工教授：SGLT-2抑制剂可能增加生殖器真菌感染的风险（念珠菌性阴道炎，阴茎炎），女性较男性更容易发生SGLT-2抑制剂相关的泌尿、生殖系统感染，应对所有用药患者告知并加强个人会阴部卫生来降低感染风险。虽然这些感染通常不严重，并且可以通过短期应用抗真菌药物治愈，但对有免疫功能低下等高感染高风险的患者，应进行用药前教育和严密监测，一旦发生应立即向泌尿科/妇科医生寻求帮助。
6、SGLT-2抑制剂引起的酮症酸中毒问题如何解决？
✔ 苏工教授：服用SGLT-2抑制剂的患者可能在没有明显高血糖的情况下发生酮症酸中毒，通常称为“正血糖型糖尿病酮症酸中毒”，不过更为常见的酮症酸中毒还是伴随有中重度的血糖升高。但随着SGLT-2抑制剂在1型糖尿病患者中应用，发现酮症酸中毒的报道越来越多，这可能与胰岛素停药、碳水化合物摄入限制过于严格、软饮料摄入过多等因素有关。因此，临床医生在给患者应用SGLT-2抑制剂前应仔细询问，确保SGLT-2抑制剂不用于伴有反复酮症酸中毒病史、酮症酸中毒初期症状或碳水化合物摄入严格限制的患者。另外，应尽量避免一些诱发因素，如停用胰岛素、应用泼尼松、脱水、血糖控制不佳等。为了避免发生酮症酸中毒，启动SGLT-2抑制剂时应尽量避免每天胰岛素总量减少超过20%。仅用口服降糖药物治疗的患者发生正血糖型糖尿病酮症酸中毒的风险较低。采用复杂胰岛素治疗方案或脆性糖尿病患者应与临床医生详细讨论增加SGLT-2抑制剂的方案。有酮症酸中毒体征或症状的患者，如呼吸困难、恶心、呕吐和腹痛，应指导患者停用SGLT-2抑制剂并立即就医。
7、SGLT-2抑制剂或GLP-1RA是否会引发低血糖？
✔ 苏工教授：应用胰岛素或胰岛素促泌剂（如磺酰脲类或格列奈类）的患者，特别是在HbA1c已经很好地控制在基线水平时，在添加SGLT-2抑制剂或GLP-1RA时，应告知患者有发生低血糖的风险。在这些患者中，停止或减少使用磺脲类或格列奈类药物或适度减少每日总胰岛素剂量（≤20%）可降低低血糖的风险。胰岛素或胰岛素促分泌剂的剂量调整应被视为合理的起点，但任何调整均应基于临床判断，并应针对每个患者的需要和要求量身定制。复杂的胰岛素治疗方案或脆性糖尿病患者应与临床医生详细沟通制定调整方案，建议这些患者在开始使用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA后的前3~4周应密切进行血糖水平自我监测。相比之下，在不使用胰岛素或胰岛素促泌剂的患者中，添加SGLT-2抑制剂或GLP-1RA并没有明显增加低血糖的风险。
8、GLP-1RA所致消化道反应如何处理？
✔ 苏工教授：应告知患者短暂的恶心是GLP-1RA一种相对常见的不良反应。可以通过以下几种方法减少患者恶心和呕吐等不良反应：
（1）从最低剂量开始，根据药物说明建议逐渐增加剂量，当恶心感明显时停止剂量增加，或者减小剂量；
（2）低脂饮食也会减少恶心感；
（3）在接受GLP-1RA治疗的患者中恶心感通常是自限性的，并不意味着胃肠道有病理性改变，然而对于临床上有胃轻瘫的患者，使用GLP-1RA时仍应谨慎；
（4）如果停止GLP-1RA治疗后再次启动，应再次从最低剂量开始，并逐渐提高滴定剂量，以避免复发性恶心和呕吐。
9、GLP-1RA是否可与DPP4抑制剂联合使用？
✔ 苏工教授：GLP-1RA不应该与DPP4抑制剂联合使用，因为这两种抑制剂均是通过GLP-1信号通路发挥作用，而且目前还没有将二者联合使用的研究报道。
专家介绍
苏工，医学博士，主任医师，复旦大学附属中山医院吴淞医院心内科主任、大内科教研室主任。专业擅长冠心病介入诊疗技术及冠心病合并糖尿病的综合治疗。主要的研究方向是心血管病与糖尿病，主持参与国家级、美国国立卫生研究院（NIH）、美国青年糖尿病研究基金会（JDRF）、上海市级、北京市级课题多项。在核心期刊及SCI收录期刊发表论文50余篇，参编专著3部。获得2012年美国JDRF银奖。美国糖尿病学会（ADA）成员、海峡两岸医药卫生交流协会国际医疗专业委员会委员、长三角心肺救援联盟理事、上海市卒中学会心血管病分会委员、上海市中医药学会介入心脏病学会委员、中国旅美科技协会（CAST）成员、中国健康城市研究院特邀研究员；World Journal of Diabetes（WJD），Clinical Chemistry and Laboratory Medicine（CCLM），Clinical Cardiology and Research，《中国全科医学》杂志、《病理与临床杂志》等专业期刊编委及审稿人。
编辑：张小龙