FLAURA研究OS结果此外，奥希替尼在肺癌脑转移的治疗中也具有重要作用。与第一/二代EGFR-TKI穿透血脑屏障能力较小、脑脊液中浓度较低不同，奥希替尼在临床研究中已证明较一/二代EGFR-TKI血脑屏障的渗透性更高。临床数据显示，奥希替尼对于一线治疗脑转移灶的响应率高达91%，显著高于第一代TKIs的68%。基于奥希替尼良好的循证证据表现，最新2020中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC指南也以最高级别（IA级）推荐奥希替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗[1]，为我们中国肺癌患者的治疗提供了很好的依据。可及性方面：过去，由于三代药物奥希替尼没有进入医保，价格相对较高，很多医生会选择一、二代药物。但在2018年，国家医保局正式宣布奥希替尼纳入国家医保，奥希替尼价格较进入医保前降幅达到70%，大大减轻了肺癌患者的经济负担，可以很好地兼顾疗效与经济效益。辅助靶向治疗，助力EGFR突变阳性NSCLC患者长期生存约30%的NSCLC患者可接受手术治疗，术后分期为Ⅱ-Ⅲa期的患者及部分有高危因素的Ⅰb期患者可以从术后辅助治疗中获益。EGFR-TKI辅助治疗一直都在探索过程中。ADJUVANT研究是首个辅助靶向治疗在EGFR突变阳性、完全切除的病理Ⅱ-ⅢA期（N1-N2）NSCLC患者中获得统计学意义的研究，结果显示，相比术后辅助化疗，术后辅助靶向治疗患者中位OS延长近13个月（HR 0.92，95%CI 0.62-1.36，P=0.674），开创了EGFR敏感突变NSCLC患者辅助靶向治疗的新模式。随后，EVAN研究再次验证辅助靶向治疗在EGFR突变的NSCLC患者中的疗效。相比化疗，EGFR突变阳性NSCLC患者术后辅助TKI治疗中位无病生存期（DFS）显著延长（21个月 vs 42.4个月，HR=0.268，p<0.001），2年DFS率显著提高（44.6% vs 81.4%，p<0.001）[1]。ADAURA研究[2]是首个在全球范围内开展的EGFR-TKI对比安慰剂辅助治疗的III期临床研究，也是首个三代EGFR-TKI辅助治疗的大样本研究。研究入组了682例完全切除术后的IB-IIIA EGFR突变阳性NSCLC患者，无论接受辅助化疗与否都可以入组，分别接受奥希替尼（339例）和安慰剂（343例）。最新结果显示：在II-IIIA期患者中，与安慰剂组相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（未达到 vs 19.6个月，P<0.001），生存曲线在早期即呈现明显分开；24个月DFS率分别为90%和44%(HR=0.17；99.06%CI 0.11-0.26；P<0.001)，即疾病复发风险降低83%。
IIa-III期患者DFS在全体人群中，奥希替尼组和安慰剂组24个月无复发生存率分别为89%和52%(HR=0.20；99.12%CI 0.14-0.30；P<0.001)，奥希替尼可降低疾病复发或死亡风险达80%[2]。对于接受完整肿瘤手术切除的IB期、II期、IIIA期EGFR突变的NSCLC患者，奥希替尼术后辅助治疗可显著改善患者的远期生存，是能改变临床治疗实践的方案，相信未来可以促进肺癌诊疗指南的修订。EGFR突变阳性NSCLC治疗未来发展趋势未来在治疗上，部分患者采用单药治疗能够解决问题，而另外一部分患者则需要联合治疗。EGFR-TKI联合治疗主要包括EGFR-TKI联合抗血管生成治疗和EGFR-TKI联合化疗两种模式。NEJ009研究以及印度开展的Ⅲ期研究探讨TKI联合含铂双药化疗，结果均显示吉非替尼联合培美曲塞+卡铂联合治疗较吉非替尼单药治疗显著延长PFS，并且OS也显著延长[1]。基础研究表明，同时阻断EGFR/VEGF通路具有协同抗肿瘤活性，并可延缓TKI耐药的发生。日本的JO25567研究是首个探索血管靶向与一代EGFR-TKI联合治疗的疗效及安全性的研究，结果显示，相比EGFR-TKI单药治疗，贝伐珠单抗+厄洛替尼（A+T）一线治疗可显著延长EGFR突变阳性NSCLC患者PFS（中位16.0个月 vs 9.7个月，p=0.0015）。Ⅲ期CTONG1509研究显示，相比靶向单药治疗，A+T可显著延长患者的PFS（中位18个月 vs 11.3个月，p<0.001），再次验证A+T联合方案在中国人群的疗效和安全性[1]。TKI联合化疗或抗血管生成治疗时，需要重点关注如何避免更大的副反应，使患者能长时间接受联合治疗。纵观第一、二、三代TKI药物，奥希替尼安全性良好，兼具高疗效和低毒性，与化疗、免疫治疗的有机结合值得深入研究。最后，张教授指出，精准医疗时代下，无论是靶向治疗还是免疫治疗，首先应基因检测，明确获益人群，做到“有靶打靶、无靶免疫”，在此基础上进一步探索联合抗血管生成治疗、化疗、局部治疗的可能性，为患者争取更好的治疗效果和更佳的生活质量。专家简介
1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南. 人民卫生出版社.2.Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723. doi: 10.1056/NEJMoa2027071.
