PD-1/PD-L1耐药有救了，新一代免疫治疗药物NC318闪亮登场
美东时间11月9日下午，癌症免疫治疗学会（SITC）2019年大会上口头报告了新一代免疫治疗药物S15单抗NC318的I期临床研究数据。
S15由陈列平团队发现，是继PD-1/PD-L1、CTLA4以及TGF-β之后又一重量级免疫治疗靶点。
NC318的I期临床研究目前已有13例非小细胞肺癌患者入组，全部为PD-1/PD-L1相关免疫治疗耐药，研究数据显示经NC318治疗，有1例患者完全缓解，1例患者部分缓解，3例患者疾病稳定超过16周。
NC318总体耐受良好，未见剂量限制性毒性，最常见的治疗相关不良反应包括腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、头痛、淀粉酶升高和脂肪酶升高。
陈列平团队发现免疫治疗新靶点S15
PD-1/PD-L1单抗药物虽然实现了免疫治疗的突破，但获益人群依然有限，只有约20%的患者可以长期获益，而且PD-1/PD-L1单抗也会耐药，患者耐药后基本只有化疗可选，不像靶向治疗那样有多代靶向药物可以序贯治疗，这也限制了患者生存期进一步延长。
目前PD-1/PD-L1单抗治疗非小细胞肺癌的中位总生存期也就20个月左右，虽然比化疗已有显著改善，但与靶向治疗相比仍有差距。
要让免疫治疗造福更多患者以及克服PD-1耐药，必须找到PD-1以外的靶点。
今年3月5日，陈列平团队就已在顶级期刊《自然·医学》中刊登论文，阐明了一个全新的免疫抑制分子Siglec-15(S15)，它在多种肿瘤细胞和髓系来源的抑制性细胞上均有表达，可抑制T细胞发挥抗癌作用。
通过抑制Siglec-15，能使患者体内的肿瘤微环境回归正常化，从而实现通过免疫系统来杀灭肿瘤的效果。
（图一S15单抗 NC318抗癌原理）
还有一点非常重要，在非小细胞肺癌肿瘤样本中S15与PD-L1表达并不同步，两个分子同步表达比例只有3.2%，就是说这两类药物可能不会交叉耐药。
（图二S15与PD-L1基本不会同步表达）
NC318临床数据令人鼓舞
，克服免疫治疗耐药不是梦
NC318是陈列平博士创办的生物技术公司Nextcure研发的S15单抗，得益于与陈列平博士研究团队的紧密联系，基础研究成果可以快速进入临床研究阶段。
目前NC318已经开展了I/II期临床研究（登记号NCT03665285）。
SITC 2019年大会报道NC318的I期研究已经有13例非小细胞肺癌患者入组，全部为免疫治疗耐药，经NC318治疗后1例完全缓解，1例部分缓解，3例疾病稳定超过16周（约4个月），另有3例刚开始治疗仍未评估。
（图三 13例非小细胞肺癌患者持续治疗时间）
黑色箭头表示患者仍在接受NC318治疗。
完全缓解病例为56岁，PD-L1表达为弱阳性（1-50%），S15表达未知，NC318剂量为8mg，每两周静脉滴注一次，患者先前接受过3个化疗方案治疗，均已耐药进展。
患者先前接受过纳武利尤单抗（O药）治疗，疗效评价为稳定，之后疾病进展。
患者接受NC318治疗8周后疗效评价为部分缓解，16周时目标病灶消失，32周时所有病灶消失，完全缓解，目前患者持续治疗时间超过49周（约12个月）。
（图四 完全缓解病例）
部分缓解病例为74岁，PD-L1表达为弱阳性（1-50%），S15表达未知，NC318剂量为400mg每两周静脉滴注一次。
先前接受的免疫治疗为LAG3/PD-1试验性药物，疗效评价为稳定，之后疾病进展。
患者接受NC318治疗8周后疗效评价为部分缓解，目标病灶缩小了41%，16周时目标病灶缩小了71%。目前患者持续治疗时间超过24周（约6个月）。
（图五 部分缓解病例）
安全性方面NC318耐受良好，没有剂量限制性毒性，最常见治疗相关不良反应为腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、头痛、淀粉酶升高和脂肪酶升高。只有淀粉酶升高和脂肪酶升高有3、4级病例，其余均为轻微的1、2级。
免疫相关不良反应包括葡萄膜炎、肺炎和白癜风。
（图六 不良反应汇总）
期待明年有更多喜人数据
NC318的I期临床研究数据令人鼓舞，耐受性也很好，但I期研究病例较少也缺乏S15表达的数据。
目前II期临床研究正在招募，预计明年的大型医学会议上将会有更多研究数据公布，肺腾助手将会跟踪报道。
参考资料：
Anthony Tolcher et al. Single agent anti-tumor activity in PD-1 refractory NSCLC: phase 1 data from the first-in-human trial of NC318, a Siglec-15-targeted antibody.Precented at SITC 2019.
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