什么？肺癌也遗传？这些基因突变要注意遗传性肺癌！
Haalthy导读肺癌一般与生活习惯和环境有关，例如吸烟和曝露于污染空气中就是肺癌高风险因素。然而有些患者并不吸烟也没有空气污染曝露史，但依然患上肺癌，这是遗传的肺癌吗？最近一项韩国的研究就发现，在不吸烟的女性肺腺癌患者中，EGFR突变患者存在家族性肺癌的可能性更大。一般来说肺癌的EGFR突变属于体细胞突变，并没有遗传性，但是随着二代测序的应用，越来越多地发现肺癌患者中存在着可遗传的胚系EGFR突变，这些胚系突变有可能导致肺癌遗传风险增加，了解这些胚系突变可以更有效地指导肺癌筛查，早期发现肺癌，提高治愈率。
什么是胚系突变？我们一般的肿瘤基因检测是检测体细胞突变，这些突变是后天产生的，发生在一个人的某个时间并且仅存在于某些细胞中（如肿瘤细胞），而不存在于体内的每个细胞中，不会遗传。而胚系突变不一样，胚系突变是指遗传性基因缺陷是通过卵子和/或精子传递的，具有遗传性，胚系突变存在于整个人的生命中，几乎存在于身体的每个细胞。那么有哪些胚系突变有家族性肺癌风险呢？
胚系EGFR T790M突变肺癌胚系T790M突变是报道最多的，在非小细胞肺癌病例中约有0.8％的发生率，胚系T790M突变偏好从不吸烟的女性，多为肺腺癌。胚系T790M突变本身是一种弱致癌基因突变，本来不会对人体有大影响，但胚系T790M突变容易引起EGFR二次致癌突变，如EGFR L858R突变，这两种突变的致癌潜力大大增强，73％的肺癌胚系突变携带者中包含二次致癌EGFR突变。因此胚系T790M突变是一种家族性肺癌易感基因突变，不吸烟携带者预估会有高达31%的肺癌风险。如果患者抗EGFR靶向治疗前就检测发现肿瘤存在T790M突变，那么患者很可能有胚系T790M突变，因此NCCN非小细胞肺癌 2019.V1指南建议：如果在抗EGFR靶向治疗之前确定存在T790M突变，患者应考虑遗传咨询，因为胚系T790M突变与家族性肺癌易感性相关，患者需要进行额外的检测。那么胚系T790M突变对靶向治疗有影响吗？一些汇总分析显示胚系T790M突变接受抗EGFR靶向治疗的中位无进展生存期为4.9个月，相对获益较少，这可能是因为患者多数是接受1、2代靶向药治疗，无法克制T790M突变。但一些病例显示胚系T790M突变不必然导致吉非替尼耐药，如果患者肿瘤中没有检出T790M突变，那么吉非替尼依然可以有效治疗胚系T790M突变患者，一例肿瘤没有检出T790M突变的胚系T790M突变患者甚至可以接受吉非替尼治疗达45个月以上。那么奥希替尼可以安全有效地治疗胚系T790M突变吗？
奥希替尼治疗胚系T790M突变新近的一项病例报道显示，奥希替尼可以安全有效治疗胚系T790M突变，病例患者是64岁白人，从不吸烟，检查肾结石期间CT偶然发现肺双侧小结节，监测3年后CT提示右肺下叶IA期肺腺癌，但患者拒绝手术只接受了立体定向放疗，6个月后肺癌原位复发且弥漫性骨转移。血液ctDNA检测发现患者有低丰度的EGFR L858R突变（0.3%）和高丰度T790M突变（51%），患者有肺癌家族史，通过血液单核细胞检测也发现胚系EGFR T790M突变。患者接受了对骨转病灶的姑息性放疗，并接受4周期培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗治疗，疗效评价为稳定，在培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗4周期后疾病进展。由于医疗保险不报销奥希替尼，患者只好接受阿法替尼治疗2个月，疾病进展，之后患者接受80mg剂量奥希替尼治疗，1周后即症状改善，治疗4个月后疗效评估肿瘤缩小了36%，患者的不良反应只有皮肤干燥，没有出现骨髓抑制。奥希替尼治疗8个月后患者疾病进展，患者接受加量（160mg）奥希替尼治疗有效，而且依然可以耐受。患者加量奥希替尼治疗5个月后又再耐药进展，可惜的是患者在随后的临床试验中无法耐受治疗，并在临终关怀3个月后死亡。这一病例显示奥希替尼治疗胚系T790M突变的安全性和有效性，体外研究显示奥希替尼不会抑制胚系T790M突变的淋巴母细胞和单核细胞增殖，就是说奥希替尼不会对携带胚系T790M突变的身体其他细胞有明显伤害。这一病例也提示了胚系T790M突变ctDNA的特点，就是胚系T790M突变患者血液中存在高丰度的T790M突变，而且不会因治疗有效而丰度明显下降，这与一般体细胞T790M突变完全相反。
图一，患者的治疗方案以及ctDNA变化，可见T790M突变一直保持高丰度，而L858R突变在治疗有效后丰度明显下降。
图二，患者肿瘤DNA检测，可见肿瘤中T790M突变丰度与L858R突变丰度差异不及血液ctDNA，说明血液中高丰度T790M突变来源为身体其他细胞的胚系T790M突变。此外该病例患者放化疗效果不明显，因此如果早期发现胚系T790M突变肺癌，手术是优先考虑的治疗方式。
胚系EGFR V843I突变胚系EGFR V843I突变也是报道相对较多的家族性肺癌易感基因，目前报道了至少6个家系，但总体上仍然是罕见的，根据日本的研究，大约3,509名健康日本人中才有1例胚系EGFR V843I突变。胚系V843I突变本身有一定致癌性，而且同样容易引起EGFR二次致癌突变，常见的二次致癌突变是EGFR L858R突变，也有L861Q突变的报道。胚系V843I突变导致的肺癌多数是肺腺癌。体外研究结果显示胚系 V843I突变合并L858R突变会导致吉非替尼耐药，目前报道胚系V843I突变合并L858R突变靶向治疗疗效最好的病例是服用厄洛替尼后疾病稳定9个月，该病例血液ctDNA检出V843I突变，但无法检出L858R突变，提示胚系突变在血液ctDNA检测中比体细胞突变更易检出。此外胚系V843I合并二次EGFR突变以及TP53突变可能提示预后不良。不过如果胚系V843I突变患者早期发现肺癌并接受手术治疗可以长期生存，最长的病例术后生存超过22年。
图三，部分胚系V843I突变家系，携带突变的家族成员多数会患肺癌，晚期患者生存时间较短，但早期发现肺癌并接受手术治疗的患者则生存期长，红框处2例接受手术治疗的患者，术后生存时间分别为22年又4个月，9年又3个月，而且依然生存。
其他胚系EGFR突变文献报道的家族性肺癌易感基因突变还包括：胚系EGFR R776X、P848L、V834L、R831C、V769M突变，但这些胚系突变更为罕见，多数是肺腺癌。这其中的胚系V834L、R831C突变多数伴有L858R突变，而胚系R776X、V769M则多数伴有G719X突变。治疗方面胚系V834L、R831C、R776X、V769M突变均对靶向治疗均有一定反应。但胚系P848L靶向治疗疗效可能不佳。
胚系EGFR突变小结：胚系突变罕见程度二次突变EGFR靶向治疗疗效T790M约0.8%的非小细胞肺癌多数为L858R，也有19del、G719A奥希替尼疗效较好V843I罕见多数为L858R，也有L861Q疗效较差V834L非常罕见多数为L858R有效R831C非常罕见L858R有效R776X较罕见G719X体外研究有效V769M非常罕见G719X有效P848L非常罕见无无效
胚系突变如何检测？胚系突变需要取正常组织做检测，一般使用血液、唾液、口腔拭子等样本，目前以血液为主。
基因检测或有助肺癌精准筛查对于已经检出家族性肺癌易感基因突变的患者，其直系亲属进行相关家族性肺癌易感基因检测，并根据肺癌遗传风险指导肺癌筛查将有可能降低直系亲属的肺癌死亡风险。另一方面，对于肺癌筛查发现的肺部小结节，肺癌易感基因检测则有助判明肺部结节性质，采取适合的干预措施。当然肺癌易感基因远不止胚系EGFR突变，南京医科大学沈洪兵教授团队领衔的大规模前瞻性队列研究，系统鉴定了与非小细胞肺癌（NSCLC）风险相关的多个遗传变异，并以此构建了中国人群肺癌多基因遗传风险评分（PRS），为肺癌高风险人群的筛查和精准预防提供了重要参考，希望这一遗传评分体系尽快进入临床，大幅提高中国人肺癌筛查的精准度，使千万家庭免受肺癌煎熬。参考资料：1、Youngjoo Lee et al. The clinical impact of Family History of Cancer in Female Never-Smoker Lung Adenocarcinoma.https://www.lungcancerjournal.info/article/S0169-5002(19)30573-2/fulltext2、Weijie Ma et al. Safety and Efficacy of Osimertinib in the Treatment of a Patient With Metastatic Lung Cancer and Concurrent Somatic EGFR L858R and Germline EGFR T790M Mutations.https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/PO.18.000763、Kouki Ohtsuka et al. Predisposition to Lung Adenocarcinoma in a Family Harboring the Germline EGFR V843I Mutationhttps://ascopubs.org/doi/full/10.1200/PO.19.001044、Nathalie Prim et al. Germ-line exon 21 EGFR mutations, V843I and P848L, in nonsmall cell lung cancer patients.https://err.ersjournals.com/content/23/133/390.long?utm_source=TrendMD&utm_medium=cpc&utm_campaign=European_Respiratory_Review_TrendMD_1&origin=2688ed5fff29ddebecae6ed59b3237765、Cor van der Leest et al. Novel EGFR V834L Germline Mutation Associated With Familial Lung Adenocarcinoma.https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/PO.17.00266?utm_source=TrendMD&utm_medium=cpc&utm_campaign=JCO_PO_TrendMD_06、Kuei-Pin Chung et al. Favorable Response to Gefitinib Treatment of Lung Adenocarcinoma With Coexisting Germline and Somatic Epidermal Growth Factor Receptor Mutationshttps://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2010.28.62607、Matthew D. Hellmann et al. Identification and Functional Characterization of EGFR V769M, a Novel Germline Variant Associated With Multiple Lung Adenocarcinomas.https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/PO.16.00019?utm_source=TrendMD&utm_medium=cpc&utm_campaign=JCO_PO_TrendMD_08、Juncheng Dai, et al., (2019). Identification of risk loci and a polygenic risk score for lung cancer: a large-scale prospective cohort study in Chinese populations.https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanres/PIIS2213-2600(19)30144-4.pdf有你想看的精彩
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