小细胞肺癌，免疫靶向治疗最新进展汇总
肺癌丨SCLC，国内外治疗方案大比拼
全文概要
1. IMpower133研究：Atezo +EP方案一线治疗方案
2. CASPIAN研究：度伐利尤单抗+EP/EC一线治疗方案
3-7为ASCO/AACR2020
3. KEYNOTE-604研究：（K药+EP）VS. EP一线方案，OS失利
4. ECOG-ACRINEA5161研究：（O药+EP/EC）VS. EP/EC一线方案，OS延长
5. CASPIAN研究：D+T+EP一线方案，OS无优势
6. 安罗替尼+化疗一线方案，ORR达到78%
7. PASSION研究：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼二线方案，ORR高达34%
N Engl J Med (IMpower133)
Lancet (CASPIAN)
IMpower133研究：广泛期SCLC的一线标准治疗为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷，尽管一线化疗的缓解率较高，但患者的预后较差。IMpower 133研究是一项全球I/III期、双盲、随机、安慰剂对照的研究，旨评估在EP方案的基础上联合抗PD-L1单抗atezolizumab (atezo)或安慰剂用于晚期SCLC一线治疗。本次分析旨在评估IMpower 133研究中接受PCI治疗患者CNS相关不良事件（AE）发生率。IMpower 133研究入组了既往未接受过治疗的广泛期SCLC患者，不要求进行PD-L1检测。患者1:1随机分配接受4个周期的卡铂(AUC 5 mg/mL/min IV，第1天) + 依托铂苷(100 mg/m2 IV，第1-3天)联合atezo (1200 mg IV，第1天) 或安慰剂，21天为一个治疗周期，然后给予atezo或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、不可耐受的毒性或不再有临床获益。在维持治疗期间，方案允许患者进行预防性脑照射(PCI)。但不允许患者接受根治性胸部放疗(TR)。共同主要终点为OS和研究者评估的PFS。外周血肿瘤突变负荷(bTMB)是一个探索性的研究分析终点，采用既定的cutoff值(≥16 vs < 16和≥10 vs < 10 mutations/Mb)进行分析。IMpower133研究中，atezo组 vs 安慰剂组分别入组了201例和202例患者，入组时合并脑转移患者两组分别有17例（8.5%）和18例（8.9%）。研究过程中，共44例患者接受PCI治疗，每组各22例。与既往研究结果一致，在EP方案的基础上联合atezo用于广泛期SCLC一线治疗，显著改善患者的PFS和OS，疗效见下表。Atezo组 vs 安慰剂组显著延长OS，两组的mOS分别为12.3 vs 10.3个月，HR 0.70 [95% CI 0.54–0.91; P = 0.0069]，在重要亚组和既定的bTMB cutoffs 值分组中，均观察到一致的生存获益。两组的mPFS分别为5.2 vs 4.3个月，HR 0.77[95% CI 0.62–0.96; P = 0.017]，在重要亚组和既定的bTMB cutoffs 值分组中，均观察到一致的PFS获益。确认的ORR对比，两组分别为60.2% vs 64.4%；mDOR分别为4.2 vs 3.9个月，HR 0.70[95% CI 0.53–0.92]。两组患者接受后续治疗的比例相当，Atezo组 vs 安慰剂组分别有3.0%和7.4%的患者接受了后续免疫治疗。安全性分析：共44例(每组22例)患者接受PCI治疗，7例(atezo 组3例；安慰剂组4例)患者接受胸部放疗。Atezo组 vs 安慰剂组，3–4度治疗相关的不良事件(AE) 发生率分别为56.6% vs 56.1%；治疗相关严重AEs发生率分别为22.7% vs 18.9%。治疗相关的常见AEs（发生率>5%的3-4度AE）包括中性粒细胞减少、贫血、中性粒细胞计数减低、血小板减低、报喜不减低和粒缺性发热。常见的免疫相关AE（>1%的3-4级AE）包括皮疹、肝炎、输液反应、肺炎、结肠炎和胰腺炎。IMpower133研究是20年来，第一个组广泛期SCLC一线治疗上，观察到超越标准治疗方案，取得有临床意义OS改善的研究。相比于单纯EP化疗，在EP方案的基础上联合atezo用于未经选择的广泛期SCLC一线治疗，可以显著延长PFS和OS。与预期一致，atezo联合EP方案，未观察到预期以外的安全性事件，包括接受PCI或胸部放疗的患者。在接受PCI治疗的患者中，头痛是最常见的CNS相关AE。本研究中未探索根治性胸部放疗，可以考虑在后续研究中进一步探索。这一研究结果提示，Atezo +EP方案应该推荐作为初治广泛期SCLC患者一线治疗新标准。
Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med, 2018, 379(23):2220-2229.
CASPIAN研究：是一项Ⅲ期、随机、开放标签的全球多中心临床试验，针对广泛期SCLC患者的一线治疗，在全球22个国家的200多个中心进行。临床计划招募805例未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者，分成三组：一组接受双免疫（度伐利尤单抗+CTLA-4抗体）+化疗；一组接受度伐利尤单抗+化疗；一组单独使用化疗。
目前，只公布了度伐利尤单抗+化疗（铂-依托泊苷）组和单独化疗（铂-依托泊苷）组的数据，试验中使用固定剂量的度伐利尤单抗(1500mg)，每3周给药一次，共4个周期，同时联合化疗，然后每4周给药一次，直至疾病进展。
在生存期方面：在度伐利尤单抗+化疗组联合组中，中位OS为13.0个月，而化疗单药组为10.3个月，降低死亡风险27%。另外，无论是12个月的OS率还是18个月的OS率，度伐利尤单抗联合化疗组与化疗相比同样具有显著的优势，分别为53.7%和39.8%，33.9%和24.7%。
在ORR方面：度伐利尤单抗联合化疗与单独化疗相比同样具有优势，分别为67.9%和57.6%。度伐利尤单抗联合化疗组在12个月时仍然有22.7%的患者持续应答，而化疗组仅为6.3%。说明度伐利尤单抗联合化疗方案有更强，更持久的抗肿瘤效果。
安全性方面：在CASPIAN研究中，两组之间整体安全性相似，3或4级不良事件、导致停药的不良事件以及导致死亡的不良事件的比例相似，甚至在严重不良事件发生率方面，度伐利尤单抗联合化疗疗法还优于单纯化疗（任何级别：31% vs 36%；3~4级：22%vs 26%）。总体来说，免疫治疗相关不良事件大多是低级别的，可以通过指南推荐的治疗进行管理和控制。
从现有数据看来，度伐利尤单抗是唯一证明一线联合依托泊苷+卡铂或顺铂均有显著生存获益的PD-L1免疫疗法。患者总生存期的延长，具有显著的统计学差异和临床意义。因此，2020年3月30日，美国食品药品管理局（FDA）正式批准阿斯利康的PD-L1抗体度伐利尤单抗注射液（durvalumab）新适应症，联合化疗用于未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者。
Paz-Ares, L. et al. Durvalumabplus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment ofextensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled,open-label, phase 3 trial. Lancet, 2019;394(10212):1929-1939.
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