新四军历任首长——陈毅军长（23）
1948年12月18日，淮海战役总前委成员合影。左起：粟裕、邓小平、刘伯承、陈毅、谭震林。
1948年1月初，陈毅到达陕北米脂县杨家沟，向党中央汇报工作。4月1日，陈毅回到已在黄河北岸的华东野战军司令部，出席华野前委扩大会议，传达中央指示。4月底至5月上旬，中共中央书记处在西柏坡讨论战争战略和建立华北、中原解放区问题，陈毅和粟裕等应召参加。会议采纳粟裕建议，决定华野3个纵队暂缓渡江南进，仍留中原作战。会议决定建立华北和中原解放区及党政军领导机构，陈毅为中共中原局第二书记，中原军区及中原野战军第一副司令员（仍兼华东野战军司令员及政治委员）。5月11日，陈毅和粟裕陪同朱德总司令到达河南濮阳，对华东野战军进行慰问并指导工作。6月14日，陈毅到达中原局、中原军区所在地。8月下旬，中原局第一书记邓小平参加中共中央政治局9月会议，中原局日常工作由陈毅主持。
同年冬，国民党徐州“剿总”刘峙集团辖邱清泉、黄百韬、李弥、孙元良等4个兵团和3个绥靖区部队，加上随后调进的黄维兵团，共约80万人，部署于以徐州为中心的地区，企图与华东及中原野战军进行徐（州）蚌（埠）会战。中央军委为把国民党军主力歼灭在长江以北，决定集中华野及中野23个纵队和华东、中原军区及华北军区所属的冀鲁豫军区地方武装，共约60万人，举行淮海战役，实行战略决战。中央军委下达了《淮海战役的作战方针》，确定“整个战役统一受陈邓指挥”，后又组成淮海战役总前委，陈毅为常委。
11月6日，淮海战役第一阶段发起。陈毅、邓小平指挥中野4个纵队和华野2个纵队从西面发起攻势。刘峙误以为解放军意在攻取徐州，开始向徐州、蚌埠间的津浦路两侧收缩兵力。华野以3个纵队从北和东北两个方向进逼徐州，国民党第三绥靖区所属两个军大部由何基沣、张克侠率领在贾汪、台儿庄起义，让开道路，山东兵团乘机南下，苏北兵团同时北上，分割徐州以东李弥同黄百韬兵团的联系，然后以7个纵队割裂、围歼碾庄地区的黄百韬兵团，经过12日至22日的激战，全歼该兵团，黄百韬毙命。在这期间，陈毅、邓小平指挥6个纵队转至徐蚌线作战，攻克宿县，完成了对徐州的战略包围，保障了华野主力围歼黄百韬兵团的作战。
战役第二阶段主要攻打黄维兵团。从12月3日至15日，以中野为主，华野一部参加，采取逐点攻击，将黄维兵团全歼，活捉黄维。战役第三阶段围歼杜聿明集团。在围歼黄维兵团过程中，陈毅等曾给杜聿明写了劝降信，要他们不要作无谓牺牲。经中央军委批准，华野于1949年1月6日至10日发起总攻，将杜聿明集团全歼，活捉杜聿明，击毙邱清泉，李弥漏网脱逃。淮海战役历时66天，共歼国民党军55.5万余人，加速了国民党反动统治的崩溃。蒋介石被迫于1月21日下野。
淮海战役期间，中央军委于12月17日电召刘伯承、陈毅去中央面商渡江作战问题。当晚，刘、陈、邓由安徽宿县驻地乘车赶到萧县与粟裕、谭震林会合，举行总前委第一次全体会议，讨论渡江作战设想，并于18日留下一张具有历史意义的5人合影照片。