食管癌一线免疫治疗！默沙东Keytrud+化疗方案获美国FDA优先审查：将成一线治疗新标准!
2020年12月18日讯 /生物谷BIOON/ --默沙东（Merck & Co）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名:pembrolizumab，帕博利珠单抗）的一份补充生物制品许可申请（sBLA）并授予了优先审查。该sBLA寻求批准Keytruda联合铂和氟尿嘧啶为基础的化疗，一线治疗局部晚期不可切除性或转移性食管癌和胃食管交界部（GEJ）癌患者。
目前，Keytruda在美国、中国、日本被批准，作为一种单药疗法，二线治疗肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥10）的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。默沙东正通过其广泛的临床项目，继续研究Keytruda在胃肠道癌症的多种环境和阶段的治疗潜力，包括胃癌、肝胆癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、肛管癌等。
此次sBLA基于关键3期KEYNOTE-590试验的数据。该试验评估了Keytruda联合化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶[5-FU]）一线治疗局部晚期不可切除性或转移性食管癌和GEJ癌患者。研究结果已于今年9月在2020年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）虚拟大会上公布。
结果显示，在整个研究群体（意向性治疗群体[ITT]）中，与化疗相比，Keytruda+化疗：（1）显著延长了总生存期（OS）、将死亡风险降低27%（HR=0.73；95%CI:0.62-0.86；p＜0.0001）；（2）显著延长了无进展生存期（PFS）、将疾病进展或死亡风险降低35%（HR=0.65；95%CI:0.55-0.76；p＜0.0001）；（3）显著提高了客观缓解率（ORR：45.0% vs 29.3%）。该研究中，Keytruda的安全性与先前的研究报道的一致。
食管癌是一种侵袭性、毁灭性的恶性肿瘤，死亡率高，除化疗外几乎没有其他治疗选择。对于新诊断、之前未经治疗的患者，迫切需要取得治疗进展。根据KEYNOTE-590试验结果，Keytruda是第一个联合化疗一线治疗食管癌与目前的标准护理化疗相比显示出优越OS、PFS、ORR疗效的抗PD-1疗法，无论肿瘤组织学或PD-L1表达状态如何。Keytruda有潜力改变目前一线治疗局部晚期、不可切除或转移性食管或食管胃交界处癌患者的治疗模式。
默沙东研究实验室临床研究副总裁Vicki Goodman博士表示：“新诊断的食管癌和GEJ癌患者面临的是一种侵袭性疾病，尽管目前有可用的治疗方案，但预后很差。我们期待与FDA合作，为一线患者带来新的选择。”
食管癌（图片来源：medindia.net）
KEYNOTE-590是一项随机、双盲III期试验（NCT03189719），共入组了749例局部晚期或转移性食管癌（包括食管腺癌和食管鳞状细胞癌[ESCC]）和食管胃交界部（GEJ）Siewert 1型腺癌患者。研究中，这些患者被随机分配，接受Keytruda+化疗、安慰剂+化疗作为一线疗法。研究的主要终点是OS和PFS，次要终点包括ORR、缓解持续时间（DOR）和安全性。
OS数据：在首次中期分析时，中位随访10.8个月，与安慰剂相比，Keytruda+化疗在全部随机化患者（中位OS：12.4个月 vs 9.8个月；HR=0.73[95%CI:0.62-0.86]；p＜0.0001）、肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的ESCC患者（中位OS：13.9个月 vs 8.8个月；HR=0.57 [95%CI:0.43-0.75]；p＜0.0001）、ESCC患者（中位OS：12.6个月 vs 9.8个月；HR=0.72 [95% CI:0.60-0.88]；p=0.0006）、肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的患者（中位OS：13.5个月 vs 9.4个月；HR=0.62 [95%CI:0.49-0.78]；p＜0.0001）中表现出显著更优的OS结果。
PFS数据：与安慰剂相比，Keytruda+化疗在全部随机化患者（中位PFS：6.3个月 vs 5.8个月；HR=0.65 [95%CI:0.55-0.76]；p<0.0001）、ESCC患者（中位PFS：6.3个月 vs 5.8个月；HR=0.65 [95%CI:0.54-0.78]；p<0.0001）、肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的患者（中位PFS：7.5个月 vs 5.5个月；HR=0.51 [95%CI:0.41-0.65]；p<0.0001）中表现出显著更优的PFS结果。
ORR和DOR数据：与安慰剂相比，Keytruda+化疗在全部随机化患者中表现出更优的ORR数据（45.0% vs 29.3%；p＜0.0001）和DOR数据（中位DOR：8.3个月 vs 6.0个月）。
安全性：治疗相关不良事件（TRAE）导致Keytruda+化疗组19.5%的患者、化疗组11.6%的患者停药。Keytruda+化疗组有71.9%的患者、化疗组有67.6%的患者发生3～5级TRAE。Keytruda+化疗组有9例、化疗组有5例发生治疗相关死亡。任何级别的免疫介导不良事件发生在Keytruda+化疗组25.7%、化疗组11.6%的患者中。
食管癌是一种特别难治疗的癌症，从食道内层（粘膜）开始向外生长。食管癌主要有2种类型：鳞状细胞癌和腺癌。在全球范围内，食道癌是第七大最常诊断的癌症，也是第六大癌症死亡原因。据估计，2018年，全世界新增食管癌病例超过57.2万例，死亡人数近50.9万人。在美国，2020年将新诊断1.85万例食管癌病例，1.6万人死于该病。在中国，食管癌是第五大最常见的癌症，也是第四大癌症死亡原因，90%的食管癌是鳞状细胞癌。
Keytruda属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。
截止目前，在全球范围内，已有超过10款PD-(L)1肿瘤免疫疗法获批上市，Keytruda是该领域的领头羊，已批准20多个治疗适应症，2019年全球销售额达到111亿美元，较上一年增长幅度高达58%。医药市场调研机构Evaluate Vantage近日发布报告预测，Keytruda在2021年的全球销售额将达到168亿美元，成为继Humira（2021年销售额，预计200亿美元）之后全球第二大畅销药。
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