2019罕见病诊疗指南-β-酮硫解酶缺乏症

概述

β-酮硫解酶缺乏症（β-ketothiolase deficiency，BKD），又称线粒体乙酰乙酰基辅酶 A 硫解酶（T2）缺乏症（mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase [3-oxothiolase] deficiency），是罕见的常染色体隐性遗传病。由 β-酮硫解酶缺乏导致异亮氨酸代谢障碍和肝外酮体分解减少引起，临床以酮症、代谢性酸中毒和有机酸尿症为主要特征。

病因及流行病学

β-酮硫解酶在异亮氨酸代谢和酮体分解过程中发挥重要作用，它负责催化异亮氨酸代谢过程的第 6 步由 2-甲基-乙酰乙酰基辅酶 A 分解为乙酰辅酶 A 和丙酰辅酶 A，同时也在酮体分解和脂肪酸氧化过程中催化乙酰乙酰辅酶 A 生成乙酰辅酶 A。乙酰辅酶 A 乙酰基转移酶-1（ACAT1）基因突变是导致 BKD 的病因。当 ACAT1 基因突变引起酶活性缺陷时，异亮氨酸的正常分解代谢和肝外酮体利用受到阻滞，致使大量酸性中间代谢产物和酮体在血液、组织中积聚，表现为代谢性酸中毒及酮症。ACAT1 基因定位于 11q22.3，基因全长约 27kb，包含 12 个外显子及 11 个内含子，在其 cDNA 翻译后加工及修饰形成包含 394 个氨基酸的 β-酮硫解酶。

自1971 年第 1 例 BKD 患者被报道以来，ACAT1 基因已报道 104 种突变，类型包括错义突变、无义突变、剪切突变等；多数是单个核苷酸变异，也有 DNA 片段的缺失及重复报道。国内见有 6 例 BKD 报道，发现 4 个已报道变异及 2 个新变异，均由错义突变引起，目前尚无有关热点突变的详细报道。该病的发病率为 1/333000～1/111000，不同国家和地区存在较大差异。中国浙江省在对 1861262 名新生儿遗传代谢病串联质谱技术筛查，发现 2 例诊断为 β-酮硫解酶缺乏症，发病率为 1/960 600。

临床表现

婴儿及儿童期起病。首次发作时年龄在 5 个月至 7 岁。临床表现为反复的难72治性呕吐及重症酮症酸中毒，伴有萎靡、脱水、呼吸急促、昏迷等临床表现。通常有明确诱因，可在禁食、胃肠道及上呼吸道感染、发热、应激或过量摄入蛋白多后急性起病。常规的实验室检查可见血糖升高或正常，部分出现低血糖，血气显示代谢性酸中毒，血氨可以正常或轻度升高，肝功能、肾功能及正常，尿酮体阳性。

酮症及酸中毒可反复出现，发作间期临床及实验室检查可以表现为正常。约 1/5 的病例出现神经系统的改变，表现为认知障碍、智力发育落后及锥体外系异常及脑卒中的症状，头颅 MRI 可发现包括白质广泛的脱髓鞘，基底节区在 T2 可见对称性高信号改变。患者早期可无症状，在新生儿期或高危人群通过血、尿代谢筛查时被诊断。起病年龄、发作频率与预后无明确关联。发作随年龄增长有减少或停止趋势，多数病例随访其生长发育未受影响。反复发作及严重者可致多器官功能障碍甚至死亡。

诊断

1. 临床上有反复发作的难治性呕吐合并酮症酸中毒者要警惕该病。

2. 通常有明确诱因，可在禁食、胃肠道及上呼吸道感染、发热、应激或过量摄入蛋白多后急性起病。

3. 常规检测可见尿酮体阳性，血气分析 pH 降低，部分患者可有血糖明显升高或降低，血氨浓度正常或升高。血常规及肝功能多无明显异常。

4. ①血串联质谱检测酰基肉碱谱可见血 3-羟基戊酰肉碱（C5OH）、3-羟基丁酰肉碱（C4OH）及异戊烯酰肉碱（C5:1）浓度升高；②尿气相色谱质谱检测可见尿 2-甲基-3-羟基丁酸（2M3HB）、甲基巴豆酰甘氨酸（TIG）及 2-甲基乙酰乙酸（2MAA）明显升高；③外周血白细胞及成纤维细胞硫解酶活性明显降低；④基因检测明确有 ACAT1 基因突变。

鉴别诊断

1. β-酮硫解酶缺乏症的临床表现及常规生化检测与 C5OH 增高的其他有机酸血症相似，需要与 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 裂解酶缺乏症相鉴别。鉴别要点是要同时进行血酰基肉碱谱和尿有机酸分析，前者除了 C5OH 升高外，同时伴有 C4OH 和 C5:1 升高，尿中可检出 2-甲基-3-羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸及 3-羟基丁酸浓度明显升高。

2. 伴有血糖升高时，需与糖尿病酮症酸中毒鉴别。

治疗

急性期应及时给予生理盐水及葡萄糖静脉输入、碳酸氢钠纠酸等对症处理；解除发热、感染等诱发因素，静脉输入葡萄糖以减少蛋白质持续分解、保证热量供应，同时补充左卡尼汀促使患者体内蓄积的酸性代谢产物排出。如果急性期治疗及时病情可以快速缓解，患者可以恢复至完全正常。病情缓解后应适当限制蛋白质摄入量，予高热量、低脂肪饮食，少量多餐，避免饥饿并口服补充左卡尼汀。另有研究报道胰岛素对 BKD 患者非糖尿病性酮症酸中毒的治疗确切有效。