从头合成和挽救途径协调调节多胺稳态以调控T细胞增殖及功能
为了应对病原体入侵，T细胞在受到其抗原受体 (TCR) 及其他环境信号刺激下能迅速重编程中心碳代谢以最大限度地获取和利用能量，为T细胞的生长、分化、免疫调节和防御功能做好充分准备【1-2】。糖酵解、戊糖磷酸途径(PPP)、三羧酸循环和脂肪酸氧化 (FAO) 作为核心的代谢途径，能将环境中的营养物质转化成碳源及化学能，这些中心碳代谢还能与各种特殊代谢途径相互联系，包括多胺生物合成【3】。多胺是一种普遍存在于所有生物体内的重要的多阳离子代谢物。多胺稳态的破坏可影响多种细胞功能，包括转录、翻译、氧化还原平衡和线粒体稳态。大量证据表明，多胺稳态在细胞环境中受到严格调控，参与炎症性及自身免疫性疾病，在免疫调节和防御中起着关键作用【4-6】。
因此，为更好地揭示免疫细胞中多胺稳态的调节，并为治疗炎症性疾病及自身免疫性疾病提供切实合理的方法，2020年12月16日，来自美国俄亥俄州立大学Nationwide Children’s Hospital研究中心的Ruoning Wang课题组在Science Advances上发表了题为De novo synthesis and salvage pathway coordinately regulate polyamine homeostasis and determine T cell proliferation and function的研究文章。
该课题组基于前期研究基础上发现的多胺在T细胞活化后会明显升高【7】，在本研究中采用T细胞特异性的ODC（多胺从头合成的限速酶） 敲除小鼠模型，首先在体外验证了ODC敲除能抑制T细胞的增殖及存活，抑制T细胞从G0/G1到S期的细胞周期转变，并抑制Th1/Th17分化而促进iTreg分化。此外采用ODC抑制剂，二氟甲基鸟氨酸（DFMO）同样能抑制T细胞的细胞周期及细胞增殖。然而在体内实验中，单纯ODC敲除模型及药物抑制均不能改变T细胞功能，暗示从体循环中吸收的多胺可能通过补偿途径弥补从头生物合成的损失而发挥效应作用从而支持T细胞的增殖及功能。进而研究者们采用AMXT1501，一种新型的能够抑制多胺吸收的亲脂性多胺类化合物，经过体外一系列实验验证后，将该药物与ODC基因敲除模型或DFMO联合作用后则能有效保护小鼠多发性硬化（EAE）的疾病进展 (图1)。表明通过联合抑制多胺的摄取及其生物合成途径，则能有效重编程T细胞的在体功能。
图1：Polyamine(多胺)从头合成/挽救途径及抑制剂
为进一步研究多胺生物合成的碳源，研究者们采用碳13分别标记的最有可能成为多胺来源的精氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸，发现精氨酸是多胺的主要的碳供体 (图2)，谷氨酰胺是支持T细胞多胺生物合成的次要碳供体，继而在采用条件性培养的T细胞中，研究者们发现T细胞激活中一个连接精氨酸分解代谢和多胺从头生物合成的代谢轴在调节细胞功能方面发挥的重要作用。总之，该研究证实了多胺在T细胞中作用及其生物代谢过程，为治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病提供创新性的方法。
图2: Polyamine(多胺)的生物合成的碳源
俄亥俄州立大学的博士生吴若晗，Nationwide Children’s Hospital研究中心的博士后陈绪勇, 康思雯为该论文的共同第一作者，Ruoning Wang为通讯作者。该论文是Ruoning Wang课题组在代谢领域的又一重要进展，此前Bioart曾报道Nat Metab/肌酐在葡萄糖受限情况下可作为CD8 T细胞的替代性能源。
原文链接：
https://advances.sciencemag.org/content/6/51/eabc4275
制版人：十一
参考文献
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