【有机】Angew：利用迁移的芳基自由基实现酰胺α-C(sp3)‒H的官能化
近日，Armido Studer课题组使用基于N-烷基-邻碘代芳基磺酰胺的自由迁移芳基化基团实现了酰胺的α-C(sp3)−H的芳基化反应，其成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202013275）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先以N-烷基-邻碘代芳基磺酰胺化合物1a为模型底物对反应条件进行探索（Table 1）。1a与偶氮二异丁腈（AIBN，0.3当量）和Bu3SnH（1.2当量）在苯中反应6小时，没有检测到芳基化产物2a，而是以38%的产率分离出吲哚酮3a。令人高兴的是，在乙腈溶液中，室温下使用两个蓝光LED照射（456 nm和467 nm），以fac-Ir(ppy)3作为催化剂（1 mol%），Cs2CO3（3.0当量）作为添加剂，底物反应 16小时后，以73%的产率得到所需的α-苯基化酰胺2a，并且未鉴定出吲哚酮3a。降低Cs2CO3的量，产率会下降；在不添加Cs2CO3的情况下，反应不发生。蓝光和铱催化剂都是成功转化的必要条件。将光源切换为CFL灯会显著降低产量。此外，碳酸盐的反离子性质对反应结果至关重要，因为使用Na2CO3和K2CO3导致2a的产率降低。然而，无催化剂情况下α-芳基化也是可行的，用紫外光（254 nm）照射乙腈中的1a溶液，反应以82%的产率分离得到目标产物2a。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者采用两种不同的方法，研究了该反应的底物范围。作者首先研究了N-取代基对反应结果的影响（Scheme 2）。含仲N-烷基的磺酰胺化合物1a-c在较温和的Ir催化条件下，以良好的产率生成相应的α-苯基化酰胺2a-c（Method A）。在没有催化剂和添加剂的情况下，通过简单的紫外光照射也可以获得良好的产率（Method B）。磺酰胺1a转化为酰胺2a在克级规模上也是可行的。Method A和Method B分别在不同的底物上的效果不同（2d-2f）。未经取代的磺胺1g在 Method A或B条件下都不反应，Weinreb型底物1h也不反应。
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为了研究迁移芳基部分对反应效率的影响，作者制备了各种N-异丙基磺酰胺1i-s，选择Method A进行试验（Scheme 3）。结果表明，含有供电子（甲基和甲氧基）和吸电子（氯和三氟甲基）的间单取代苯基和对单取代苯基参与了转化，产物2i-m的分离产率为48-79%。含双取代苯基的芳基磺酰胺1n-p可成功转化为相应的α-芳基酰胺2n-p（62-72%），并可得到α-萘基取代酰胺2q（73%）和2r（68%）。抗恶心剂Netupitant® 2s（56%）的酰胺核心骨架也可以以此方案合成。然而，2-吡啶基衍生物2t和噻吩基酰胺2u仅生成微量的产物。对酰亚胺底物1v未观察到靶向迁移产物，而是通过1,6-HAT以76%的产率形成N,S-杂环2'v。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者使用Method A研究了1型酰胺中α-取代基对反应的影响（Scheme 4）。从母体α-二甲基衍生物1a切换到α-甲基-α-丙基同系物1w不影响产率，分离出2w的产率为81%。对于空间位阻更大的α-异丙基-α-甲基酰胺1x，产率保持良好（2x，72%），并且环状酰胺1y也获得了类似的结果。作者还以α-芳基-α-甲基酰胺1z-1ad为底物合成了α-二芳基酰胺，所有反应都可进行，尽管产率稍低。该方法也可以容忍α-甲氧基取代基，并成功制备了2ae（63%）。
对于α-单取代酰胺的α-芳基化，酰胺1ag的α-苯基化产物2ag的分离产率高达93%，而α-苯氧基衍生物2af的产率较低。由于α-位置的立体效应起作用，α-未取代酰胺1ah的产率最高，可达95%。空间高度受阻的1ai只得到微量的产物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者通过机理实验对该反应的机理进行了总结（Scheme 5）。对于Method A，芳基自由基R-1是通过光激发的[IrIII]催化剂的氧化猝灭还原生成的。自由基R-1经过选择性的1,6-HAT得到α-酰胺自由基R-2。R-2在RTA基团芳烃部分的“进攻”下生成环己二烯基R-3。重整芳构化完成了SO2的芳基迁移和离去，生成了酰胺基自由基R-4。R-4通过激发的[IrIII]催化剂还原酰胺基并通过反应混合物中存在的微量水进行质子化，最终得到产物2a。
在Method B中，芳基自由基R-1是由1a中的C−I键的紫外诱导均裂生成的。同Method A一样，1,6-HAT随后是1,4-苯基迁移，再是SO2离去后生成酰胺基自由基R-4。被其乙腈通过分子间的HAT还原，最终得到产物2a。这个还原步骤可以在实验上得到进一步的支持。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：作者介绍了酰胺中α-C(sp3)-H芳基化的两种方法。在Ir催化下，以廉价且环境友好的Cs2CO3作为终端还原剂，广范的底物在1,6-HAT/1,4-芳基迁移/脱硫顺序下以良好的产率得到了目标产物。此外，作者在不含过渡金属催化剂的情况下也完成了该反应。