肺炎克雷伯菌的重要毒力基因和致病机制有哪些？一文理清！

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肺炎克雷伯菌重要毒力相关基因及相关致病机制的简要综述来啦！

前一章节我们提到了高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulentKlebsiella pneumoniae , hvKp）定义的变迁，即主要由拉丝表型阳性逐渐转变成为基于多基因（rmpA，rmpA2，iucA，iroB以及peg-344）共定义。

随着关于hvKp的毒力相关基因元件[如毒力质粒、整合共轭元件（Integrative and conjugative element, ICE）、peg344、rmpA/rmpA2和aerobactin、salmochelin]等研究的深入，本文将着重对上述重要毒力相关基因/元件及相关致病机制做一简要综述。

一、肺炎克雷伯菌（Kp）重要毒力基因

1. rmpA/rmpA2

Kp的荚膜是明确的毒力因子之一。但是，促成hvKp毒力表型的关键特征之一是荚膜多糖表达产量的增加，这一表型部分由rmpA和/或rmpA2所调控。RmpA与rmpA2都可介导高粘液表型（荚膜多糖）的高产，但两组基因在氨基酸水平仅有约80%的相似性。

由于部分研究在定义hvKp过程中，简单以rmpA/rmpA2定义高粘液表型，所以在一定范围内对hvKp与高粘液表型、rmpA/rmpA2之间的关系中造成影响，使大家错误地认为高粘液表型仅与rmpA/rmpA2基因相关。

在体外实验中，经过基因敲除技术证实，rmpA和/或rmpA2的缺失会降低荚膜的产量和毒力表型的丢失。但是随着研究深入，越来越多的介导荚膜产量增多的rmp家族的相关基因被发现。但是需要注意的是，亦有多篇体内、体外研究证实，在敲除rmpA/rmpA2后，并未出现毒力表型的变化。

此外，铁离子摄取调控子可通过抑制rmpA和rmpA2的表达来抑制CG 43型hvKp荚膜的产生。因此，相对于经典型肺炎克雷伯菌（classical Klebsiellapneumoniae，cKp）菌株，rmpA和rmpA2可能是促成hvKp菌株毒力增加的关键因素之一，但并非唯一。

2. 铁载体相关基因及其载量

获取铁的能力对于细菌在感染过程中的生长和复制具有关键作用。在宿主体内，多种铁结合蛋白(例如铁蛋白、转铁蛋白)与Fe3+紧密结合，用于阻止铁离子被病原体利用。反过来，为从宿主的铁结合蛋白中获取铁，Kp分泌一些比宿主结合蛋白具有更高亲和力的小分子-铁载体（siderophore），从宿主体内“窃取”铁,进而与胞外膜铁载体特异性受体结合。

Kp中铁离子吸收的主要机制是通过产生铁载体的小分子，这些小分子被用于结合铁离子并通过特定的受体重新进入细菌内部。hvKp菌株可产生4种不同的铁载体，分别是肠杆菌素（colibactin）、沙门氏菌素（salmochelin）、耶尔森氏菌素（yersiniabactin）和产气菌素（aerobactin）。

分子流行病学研究表明，与cKp菌株相比，salmochelin、yersiniabactin和aerobactin更易于出现于hvKp菌株中，但是Yersiniabactin亦可存在于cKp菌株中，而salmochelin和aerobactin是hvKp中所特异存在的。有意思的是，使用hvKP菌株进行的定量铁载体分析表明，与cKp菌株相比，hvKp菌株产生的铁载体在数量定量上要高于cKp菌株，例如，铁载体的总浓度为30 μg/ ml预示着菌株更可能是hvKp，并且这类菌株在小鼠全身感染模型中增加了小鼠的致死率。

尽管能产生4种不同的铁载体，但aerobactin（iucA编码）仍在总产量中占有绝对优势。在体内外实验中证实，仅有aerobactin与人腹水、血清以及小鼠全身和肺部感染模型的存活率显著相关，这一特点与其他三种铁载体明显不同。这些数据均支持aerobactin（iucA编码）是hvKp菌株铁载体中引起系统性感染的主要毒力决定因素。

此外，研究表明salmochelin（iroB编码）在全身感染中起的作用微乎其微，但它在hvKp菌株中却十分特异，因此需要进一步深入挖掘salmochelin（iroB编码）在hvKp感染的发病机理中的作用。

3. Peg-344

Peg-344基因定位于hvKp的毒力质粒上，亦被认为是hvKp菌株中特异性的标志物之一。尽管该基因的具体功能尚不清楚，但试验表明它可能是锚定在细胞内膜的转运体，可以促进肺部感染的发生。尽管peg-344是肺炎模型中完整毒力所必需的，但有趣的是，在以皮下注射的方式感染老鼠模型时并没有促进系统性感染的发生，其机制仍需进一步深入研究。

二、肺炎克雷伯菌其他关键毒力基因

1.Peg-589

在一项以hvKp（以经典的肝脓肿和迁徙性感染定义）和cKp的对照研究中发现，peg-589虽不能作为鉴定hvKp的基因型标志物，但其可以预测小鼠模型的不良预后，至于其在脓毒症宿主内的预测效能仍需要进一步高质量的研究来验证。

2.荚膜分型

在先前的多项研究中已证实，荚膜多糖不仅可以增强线束肺炎的感染，还可以抵抗天然免疫的活性。因此，在很长一段时间内，专家们认为荚膜亦是鉴定hvKp的标志性因素之一，可能原因是产生了较厚的荚膜。尽管有些研究证实，K1/K2荚膜分型显示出了更显著的毒力表型，但需要注意的是，非K1/K2型hvKp菌株同样能够引起多部位感染、转移扩散和致死性感。

此外，在未增加荚膜产量和/或不存在其他的毒力因子的情况下，发现K1 / K2荚膜型cKp菌株并未显示出显著的高毒力表型。因此，尽管荚膜类型可能参与调节hvKp的整体毒力能力，但并非高毒力表型的特征性标志所在。

此外，还有包含Colibactin、LPS和cAMP受体蛋白在hvKp中的报道，但在体内/体内模型中仍存在争议。cAMP受体蛋白（CRP）是一种转录调节因子，在经典的hvKp菌株（NTUH-K2044）中，CRP的破坏会导致菌株的毒力降低。此外，CRP还可正向调节allS，但其对于系统感染的作用仍有待研究。

专家简介：

郭军 副主任医师/副教授

毕业于北京协和医学院内科学系医学博士；清华大学附属北京清华长庚医院呼吸与危重症医学科副主任医师；清华大学临床医学院副教授、硕士研究生导师；2020年北京高校优秀共产党员；全国抗击新冠肺炎疫情先进个人；入选2020年北京市百千万人才工程；北京医学会老年医学分会呼吸与危重症学组委员；中国医促会中老年医疗保健分会委员；北京感染控制与消毒技术协会呼吸治疗分会理事；

熟练掌握呼吸系统常见病、多发病和疑难危重疾病的诊断和治疗；亚专科擅长于呼吸道感染性疾病、间质性肺疾病、结缔组织病相关性肺病等呼吸系非肿瘤性疾病的诊治。主要研究方向为下呼吸道感染的病原学诊断和抗感染治疗；

已发表中英文学术论文30余篇；作为主持人承担北京市自然科学基金（海淀原始创新-前沿项目）、清华大学（自主科研国际合作专项）和北京市医院管理中心立项的科研任务；目前是国家药监局药品评价中心专家，参与不良反应通稿的制定。

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