ER笔记 l 青春期延迟：定义、病因和鉴别诊断**（转）
中文译文链接：青春期延迟--表型多样性、分子遗传机制和最新发现
公众号： Endocrine Reviews 中文版
推荐所有内分泌专科医生关注的公众号
青春期延迟
定义、病因和鉴别诊断
中文译文翻译/秦贵军；
审校/母义明
笔记：CK EndocrineNote2020
此处为笔记版本，原文译文可点击前述链接，或点击以下链接查阅原译文：
青春期延迟应归为儿科内分泌疾病，但由于国内儿科内分泌医生的匮乏，并且常延迟就诊，出生和微小青春期时常被漏诊，就诊年龄偏大，此类患者多数于成人内分泌科就诊，成为内分泌医生面临的常见问题。
青春期延迟的困难在于：
诊断
预测后期发育结局。
青春期启动：
主动变化过程；
复杂；
近20年，其基因调控机制才逐渐清晰；
很多方面并未清楚；
重要问题：
青春期延迟的表型与成人健康风险和常见病因有关；
普通人群的青春期启动、性别特异性和表观遗传存在多基因调控。
已经认识到青春期延迟和相关疾病的单基因和双基因病因；
近年来对GnRH缺乏的寡基因遗传也有深入认识。
最近，在自限性青春期延迟领域中有新发现，涉及GnRH神经元生物学、新陈代谢和体质联系的进展。这些数据共同突显该疾病表型的异质性，并为未来研究指明了方向。
基本要点
青春期启动时间分布在普通人群中接近正态分布，对青春期提前或青春期延迟的定义进行了统计学描述
青春期启动的时间由遗传决定，但也与环境因素（如体重、营养、社会心理因素以及潜在破坏内分泌的化学物质）有关
自限性青春期延迟是男女青春期延迟的最常见原因，但只已知少数导致自限性青春期延迟遗传因素
导致青春期延迟的其他遗传因素包括GnRH缺乏基因突变和原发性腺功能减退症
通过新一代测序和全基因组关联方法，正在迅速扩展青春期延迟的相关基因
表观遗传控制青春期启动的重要性以及表观遗传机制如何介导环境因素对青春期启动的影响，是近期有关青春期研究领域的热点
青春期延迟：定义
青春期
女孩：青春期启动的标志是乳腺Tanner分期从B1到B2的转变，包括乳腺组织生长。
男孩：青春期启动的标志是外生殖器Tanner分期从G1到G2的转变，包括睾丸增大（即体积 ＞ 3 mL或长度 ≥ 25 mm）
阴毛的发育（阴毛初现）可能是由于肾上腺成熟（肾上腺功能初现）而引起的，所以其通常不被认为是青春期启动的标志，且阴毛出现可独立于下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的激活。
肾上腺功能初现
肾上腺网状带的成熟；
可引起肾上腺雄激素产生增加，并伴随第二性征的出现，如阴毛和腋毛的发育以及体臭和痤疮的出现。
肾上腺功能初现一般开始于8岁，但最早可出现在6岁。
肾上腺发育类似于性腺发育（青春期），是一个渐进成熟的过程，始于儿童早期，随着肾上腺雄激素产生进一步增加而明显显现。
肾上腺发育可能比正常的青春期早1 ~ 2年，但临床特征出现的时间可能有所不同。尽管肾上腺初现和青春期经常重叠，但二者为不同过程，受到各自独立调控。
青春期启动年龄
95%的女孩青春期启动年龄为8.5 ~ 13岁；
95%的男孩青春期启动年龄为9 ~ 13.5岁。
多数人群如此，但并非所有种族；
启动年龄受各种生理、病理因素影响。
青春期延迟定义
从19世纪末到20世纪中叶，已经有报道称青春期启动的年龄有所下降，尤其是女孩。在此之后，这种趋势趋于平稳。
青春期启动年龄的变化可能与卫生、营养状况的改善以及社会经济条件的稳定提高有关。
近几十年来，又提起了青春期启动年龄提早的话题，尤其在女孩中，这可能反映了生活方式和/或环境因素的变化，这些因素可以是独立的调节者，也可以依靠环境相互作用通过基因介导其影响。另外，肥胖、胰岛素抵抗、缺乏运动、心理因素和改变饮食习惯等变量均可能与青春期启动的年龄变化有关。
在过去的几十年中，男性青春期启动年龄下降是有争议的。1997年Herman-Giddens 等人提出肥胖的增加导致青春期启动年龄的增加。但是迄今为止，有关肥胖是如何影响青春期启动的研究结论并不一致，尤其在男孩中，因此该领域很有必要在将来开展更多的研究。
青春期延迟与成人健康风险
女性
在相关研究中经常利用月经初潮（女）来代替青春期启动，月经初潮年龄在回忆时更准确，且月经初潮是女孩进入成年的标志性事件；
月经初潮年龄（Age At Menarche，AAM）提前与成人肥胖、2型糖尿病和心血管疾病的发生风险有关。
也有报道发现AAM 提前与较高的乳腺癌风险和全因死亡率有关。此外，多囊卵巢综合征、空腹胰岛素水平、甘油三酯水平和骨密度与遗传呈负相关。
男性
缺乏统一且方便记录的青春期启动标志，难于研究 。
变声是男孩青春期后期的一个显著标志。
BMI
男女青春期启动年龄与BMI之间均存在显著的遗传相关性。
大量研究通过历史增长记录（评估青春期发育高峰年龄）发现，青春期启动年龄提前和青少年低水平BMI是女性罹患乳腺癌高风险的预测因素。相反，绝经后妇女的BMI与乳腺癌风险呈正相关
最近，已使用孟德尔随机化分析（包括调整基因预测BMI）来评估AAM独立于BMI对各种类固醇敏感性癌症风险的影响。在这种调整的BMI模式下，AAM推迟（即青春期延迟）与乳腺癌发生的低风险有关，尤其是雌激素受体阳性的乳腺癌。同样，调整基因预测BMI后的AAM推迟与子宫内膜癌和卵巢癌的低风险相关。研究还显示青春期延迟对男性前列腺癌发生风险有保护作用，并且与BMI无关。
骨质疏松
在女性而非男性中的青春期延迟与骨质疏松症发生的高风险相关；
其他
女性中近期一项研究报道了月经初潮推迟对健康的不良影响，经过校正，发现仍有6个健康不良事件的高风险与月经初潮推迟显著相关，包括更年期提前、吸收不良/乳糜泻、智力低下、哮喘、睡眠不良和整体健康状况不佳。
男性中与老年失声、焦虑/惊恐发作、哮喘、湿疹、抑郁和整体健康状况不佳有关。
注意上述相关性的解释可能存在健康选择偏倚和反向因果关系，必须谨慎对待这些关联。
注意儿童期起源的一些因素影响可影响青春期启动，而随着时间的进展才诊断出特定的疾病。这种情况尤其见于青春期延迟与乳糜泻、哮喘之间的关联。
家庭和社会心理健康
青春期延迟关乎患者和家庭，影响患者的社会心理健康以及患者与同龄人的关系，而这些问题是启用性腺激素治疗的常见原因。
但是，仍需要进一步的研究来全面评估青春期延迟对患者社会心理困扰的影响、这种困扰是否具有长期后遗症以及补充性类固醇激素对此有何影响。
身高
成年身高的确会受到青春期延迟的影响，但一般而言，它仅略低于遗传身高；成人升高多数并不矮；
患者、家庭和医师还会担心青春期延迟可能会影响成年身高，一些患者表现为家族性的身材矮小并伴有青春期延迟，这加剧了对患者成年身高的担忧。目前尚不清楚成人骨量和密度降低是否提示需要开始进行性激素治疗以促进青春期。
自限性青春期延迟（也称为体质性青春期生长发育延迟）是青春期延迟的最常见病因；
自限性青春期延迟的鉴别诊断：
无器质性疾病病史、体征和症状以及父母一方或双方存在青春期延迟家族史者提示为自限性青春期延迟。
诊断之前，必须排除一些器质性疾病，包括上述所提到的青春期延迟的鉴别诊断（表1）：
功能性HH，指青春期晚发育归因于慢性疾病引起HPG轴的成熟延迟（约占青春期延迟患者的20%）、营养不良、过度运动以及心理或情感压力； 高促性腺激素性性腺功能减退症，某些疾病可导致原发性性腺功能减退。由于缺乏负反馈，原发性性腺功能衰竭导致促性腺激素水平升高（在青春期延迟的男性患者中约占7%，在女性患者中约占26%）； 永久性HH，其特征为LH和FSH水平较低（在青春期延迟的男性患者中约占9%，在女性患者中约占20%）；如GnRH缺乏引起的低促性腺激素性性腺功能减退症（Hypogonadotropic Hypogonadism，HH）
表1 自限性青春期延迟的鉴别诊断
自限性青春期延迟
一般描述
导致男女青春期延迟的最常见原因。
“自限性”：缺乏明确潜在病因，青春期通常于18岁前开始启动。
并非所有自限性青春期延迟患者都具有体质性特征，如生长迟缓。
青春期延迟中占比高达83%男性和30%女性。
外延：
处于正常青春期启动时间的最末端，表现为男孩睾丸增大和女孩乳房发育的年龄比一般人群青春期启动年龄晚2 ~ 2.5个SD。
还可能包括年龄较大的孩子青春期进展缓慢，这可通过青春期标准图来诊断。
不再认为自限性青春期延迟是一种良性且对长期无影响的发育异常。
遗传
遗传对青春期启动年龄影响至关重要；50% ~ 80%的青春期启动变异受遗传控制。
性成熟年龄是一个高度可遗传的特征，目前对机制知之甚少。参见“青春期启动的单基因疾病遗传学”。
先天性 HH
相关定义：
先天性 HH（Congenital HH，CHH）是指促性腺激素缺乏引起的婴儿无微小青春期或青少年青春期不发育或停滞。少数情况下，可能由于成年后不孕被怀疑是CHH。
“特发性”HH指HPG轴没有相关解剖或功能缺陷的HH，发病率为1-10/100000例新生儿。
Kallmann综合征（Kallmann Syndrome，KS；与嗅觉障碍相关的HH）是孤立性HH的最常见形式。
流行病学：
男性CHH的发病率较高，约为1-2.5/10000；
女性CHH的发病率较男性低2 ~ 5倍。
男女差异原因不明，可能与男女促性腺轴不同有关。
CHH可能是散发性或家族性的。
遗传学：
最初认为CHH是一种单基因疾病。在过去的20年里，人们对CHH的遗传基础有了更深入的了解（表2）。
几种遗传方式：
X连锁隐性遗传、
常染色体隐性遗传、
常染色体显性遗传
与印迹位点相关的遗传。
CHH表型范围广：
完全性HH：表现为青春期缺乏或
部分性HH：表现为青春期发育停滞；
逆转：HH在治疗后可逆。
表2. GnRH缺乏症的遗传基础和相关特征
CHH表型范围广
原因
源于病因不同和不完全外显率；
与 GnRH 缺乏症的严重程度以及相关的生物学特征有关；
机制和遗传病因参考下文。
出生时和微小青春期
GnRH缺乏严重程度--促性腺激素缺乏的严重程度--出生时以及青春期的表型。
男孩出生时评估生殖器外观已有价值，小阴茎和隐睾症可能提示是否有性腺功能减退，患病率约为7% ~ 25%。原因是在先天性 GnRH 缺乏的情况下，胚胎和出生后垂体促性腺激素的水平均较低。
在孤立性先天性隐睾症患者中CHH的发生率高达70%。
除青春期外，微小青春期对正常生育能力也是至关重要的。
微小青春期为我们提供了一个机会，即可在青春期之前评估HPG轴的功能[64-66]。
儿童时期：
促性腺轴处于休眠状态，很难诊断CHH。
青少年时期：
缺乏青春期启动一般可诊断为CHH。
男孩在青春期或成年时被诊断为CHH，但在出生时没有临床症状，这表明存在部分促性腺激素缺乏。
由于女性出生时没有临床体征，因此这种相关性是不存在的。
存在其他提示CHH临床特征
CHH分为3类，可提示致病机制
第一类是孤立性CHH，
第二类是CHH伴有嗅觉障碍即KS。KS患者还可出现听力障碍和骨骼异常，如缺指畸形、联带运动（上肢镜像运动）、唇裂/腭裂和牙发育不全。
更复杂综合征（综合征性CHH）的组成部分。在这些综合征中可能会表现为肥胖、行为异常、共济失调、智力低下、神经病变或白质障碍。在极少数情况下，CHH可能与青少年开始的神经退行性病变有关。
CHARGE 综合征
可能伴有中枢性性腺功能减退症。
CHARGE代表大肠癌、心脏畸形、颈动脉闭锁、生长发育迟缓、生殖器异常和耳廓畸形（听觉和前庭异常）。
CHH伴CHARGE综合征患者大多数可能存在嗅球发育不良。
出生发病率估计约为500 ~ 1200名的1/8。
其他不常见的临床特征包括特征性面容和手部畸形、肌张力减退、无脑畸形、半规管发育不全、听力障碍、泌尿系统畸形、口面部裂、吞咽困难和气管食管异常。
CHARGE 综合征的诊断标准有多种；
其致病基因为染色质域解旋酶DNA结合蛋白7（Chromodomain Helicase DNA binding protein 7，CHD7）基因。该基因所编码的染色质域（染色质组织修饰域）解旋酶 DNA 结合蛋白表达于嗅基板，该结构将产生GnRH神经元、脊髓、鼻咽和眼睛。该蛋白异常可以解释所存在的相关器官受累。大多数患者是CHD7功能缺失杂合突变。在没有相关综合征的CHH患者中，也可能发现CHD7的功能缺失突变。
中枢神经系统肿瘤
中枢神经系统肿瘤通常会干扰GnRH的合成或分泌，引起青春期延迟。
主要包括颅咽管瘤、朗格汉斯细胞组织增生症、生殖细胞瘤和泌乳素瘤。
生殖细胞瘤在原发性CNS肿瘤中很少见，但却是引起青春期延迟最常见的鞍外肿瘤。
这些肿瘤还导致其他垂体激素的缺乏，伴有垂体后叶激素缺乏常表现为尿崩症。
CNS肿瘤、白血病或肿瘤进行头颅放射治疗时可能会逐渐导致下丘脑-垂体功能受损。生长激素缺乏症是放射治疗引起的最常见的激素紊乱，而当辐射剂量足够高时，也引起促性腺激素缺乏。放射治疗引起的下丘脑-垂体功能损伤可能需要1年至数年才逐渐出现。估计儿童癌症幸存者中促性腺激素缺乏症的患病率为10.8%。即将出版的最新指南建议对下丘脑-垂体轴暴露于≥30Gy放射剂量的儿童癌症幸存者以及有影响下丘脑-垂体轴区域的肿瘤或手术史的患者进行促性腺激素缺乏症筛查。
CNS发育缺陷
影响前脑发育的各种畸形可能导致青春期延迟，并伴有任何一种或多种垂体激素缺乏。
中线畸形通常与视神经发育不良有关，影像学常可发现透明隔缺如（视神经中隔发育不良）。其他先天性中线缺损（范围可能从前脑无裂畸形到唇腭裂）也可能出现不同程度的下丘脑-垂体功能减退。
基因：基因缺陷造成的垂体前叶发育异常可导致垂体功能减退（包括CHH）。
垂体转录因子HESX1、LHX3和SOX2对于前脑和垂体的早期形成至关重要，而这些基因的突变会引起人类垂体功能减退综合征以及促性腺激素缺乏。
PROP1对促性腺激素分泌细胞的发育很重要，该基因的常染色体隐性突变是人类复合性垂体激素缺乏的最常见原因。
PITX2对于促性腺激素细胞系的存活也是至关重要的，并且是促性腺激素特异性转录因子GATA2、EGR1和核受体第5亚族A组成员1号（Nuclear Receptor subfamily 5 group A member 1，NR5A1）表达所必需的。
核受体第0亚族B组成员1号（Nuclear Receptor subfamily 0 group B member 1，NR0B1）基因[也称为DAX-1核受体（DAX-1 orphan nuclear receptor，DAX1）基因]和NR5A1 [也称为类固醇生成因子（Steroidogenic Factor-1，SF1）]，对肾上腺、性腺、下丘脑腹内侧核和垂体促性腺激素细胞的发育至关重要。NR0B1基因突变引起先天性X连锁性肾上腺发育不全，且伴有HH，而NR5A1基因突变则与46,XY性别反转或性腺发育不全有关，46,XX则与卵巢早衰有关。
瘦素和激素原转化酶-1也可影响GnRH的释放和GnRH受体的加工，其突变可导致HH。
功能性 HH
慢性疾病
各种儿童疾病可与青春期延迟的发病增加有关，尤其是伴有慢性炎症的疾病，如：
克罗恩病、
乳糜泻、
慢性肾脏病、
囊胞性纤维化症、
镰状细胞病
幼年特发性关节炎；
疾病合并的多种因素是原因：
营养不良；
皮质醇增多症
促炎细胞因子水平升高。
体重低于理想体重的80%可能会导致青春期发育延迟或停滞。
营养在调控GnRH分泌中起着重要但非特异性作用；营养不良还会导致这些患者生长速度降低、骨密度降低和情绪低落。
慢性肾功能不全会引起青春期发育延迟，但成功进行肾移植后，促性腺激素通常会恢复分泌。
内分泌疾病可导致功能性HH，出现：
青春期延迟、
青春期停滞
功能性闭经。
最常见的情况是催乳素瘤引起的性腺功能减退，其病理生理机制：
高催乳素血症直接作用或
通过干扰多巴胺对催乳素分泌的抑制作用，
通过过量的皮质醇抑制 GnRH分泌
和/或通过高雄激素血症来介导。
分泌GH的腺瘤，特别是大腺瘤：
通过容积效应损害促性腺激素细胞，发生获得性HH。
治疗潜在的内分泌病变通常可导致HH轴正常化，而明显的大腺瘤在治疗后HH轴可能无法恢复。
厌食症
神经性厌食症常伴有严重、甚至致命的体重下降，这是由于躯体体型认知障碍、对肥胖的过分恐惧和避免饮食所致。
几乎所有患者均患有原发性或继发性闭经。功能性HH至少部分归因于严重的体重减轻，但闭经也可能先于体重减轻。
闭经的病理生理机制：
GnRH缺乏，因为患有厌食症的青春期女孩LH分泌模式与正常青春期前女孩相似：低或无LH脉冲，LH对外源性GnRH反应迟钝。GnRH长期脉冲性给药可恢复LH分泌的青春期模式，从而证实了病变位置在下丘脑。
研究显示厌食症的女性瘦素浓度低于对照组，所以可能或至少部分是由瘦素介导。瘦素治疗还可以逆转下丘脑性闭经女性的性腺功能减退，提示瘦素在厌食症治疗中的潜在作用
体重恢复正常将使大多数内分泌和代谢功能正常化，但闭经可能会持续数年。
运动训练
过度运动可能通过抑制下丘脑脉冲式GnRH分泌从而抑制HPG轴，引起青春期发育阻滞，并导致女性闭经。
这种情况通常包括强迫性耐力训练，在长跑运动员、体操运动员和芭蕾舞演员中尤其常见。
即使运动员体重正常，与非运动者相比，他们的脂肪更少、肌肉更多，HH仍可能发生。
在青春期发育延迟或停滞的女性运动员中，通常在正常年龄发生肾上腺功能初现。尚不清楚青春期延迟的机制，但是中断高强度训练有助于青春期发育及月经初潮，而此时身体组成或体重尚未发生变化，这表明体育锻炼对GnRH分泌有直接作用。然而，某些基因突变可能会导致容易发生各类功能性HH，并且有证据表明功能性HH的遗传基础与GnRH缺乏症之间存在重叠。
高促性腺激素性性腺功能减退症
表1列出了原发性性腺功能减退症的病因。血清促性腺激素通常在生理性青春期才开始升高。而患者在儿童中期，血清促性腺激素可能与正常人相似或略高。
在男孩中，低血清抑制素B反映了原发性生殖细胞衰竭。
在男性和女性的性腺发育不全中，尽管其他相关特征常很明显，但青春期发育迟缓或不发育可能是就诊的主诉。
女性
特纳综合征
卵巢发育不良的其他原因
男性
睾丸异常的特征性改变是促性腺激素升高和抑制素B浓度降低，可表现为青春期延迟。
克氏综合征（47,XXY）
男性高促性腺激素性性腺功能减退症最常见的原因；
在活产儿中的患病率为1:667。
大多数患者在正常年龄自发进入青春期，但在Tanner 4期 ~ 5期阶段，睾酮水平变得越来越缺乏，这可能是继发性退化的结果。
青春期延迟还可出现于更为复杂的染色体核型（48,XXYY、48,XXXY、49,XXXXY）中。
睾丸消失综合征
双侧无睾。
多种其他原因：
可导致性发育障碍与性腺功能衰竭有关，但这不在本综述讨论范围内。
几种复杂的综合征
唐氏综合征；
与肌病（强直性肌营养不良和进行性肌营养不良）相关的性腺功能减退
Prader-Willi综合征；
Werner综合征；
Alström综合征；
在Noonan综合征和相关疾病中，睾丸异常的严重程度较轻。
促性腺激素受体突变
男女性中均已报道了一些LHCGR基因的纯合或复合杂合功能丧失突变。
在女性中的表现通常是原发性闭经，而不是青春期延迟。
在XY男性中，胎儿发育过程中缺乏男性化而导致女性表型、苗勒管结构缺失以及无睾丸间充质细胞。血清LH水平升高，FSH水平正常。
卵泡刺激素受体（Follicle-stimulating Hormone Receptor，FSHR）的纯合突变极为罕见，主要不同程度影响女性青春期发育程度及引起卵巢功能完全衰竭。
首先在芬兰人群中发现FSHR胞外域中的点突变，引起受体功能失活，导致FSH水平升高。尽管在芬兰人群中高达40%的卵巢早衰患者有这种突变，但在其他人群中却很少见。
卵巢活检的组织学检查显示，所有FSH受体缺陷的女性患者均存在卵泡，而病因不明的女性中只有1/4具有卵泡。因此，尽管受体缺陷会引起卵泡成熟的特异性停滞，但许多患有高促性腺激素性卵巢功能衰竭的患者确实有卵巢发育不全。
FSH 受体失活患者的卵巢表现与FSH调节卵巢的作用有关。卵泡成熟的早期阶段（直至窦前阶段）不依赖于FSH，但FSH对于卵泡成熟的最终阶段是必须的。
FSH抵抗的患者通常具有低至正常的抗苗勒管激素（Anti-Müllerian Hormone，AMH）水平，而对于因卵泡耗竭而导致原发性卵巢功能不全的女性，其AMH水平非常低甚至无法检测。在FSH受体突变的患者中，生长中的小卵泡会继续分泌AMH，但这取决于突变的严重程度和卵泡停滞的最终阶段。
在男性中，FSHR突变，血清LH和睾酮水平正常，FSH水平升高，并且精子生成受到不同程度的抑制。
内分泌代谢病疾病 @CK医学科普
内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普
内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普