VHL/TP53/TSC1基因突变驱动的肾透明细胞癌精准治疗分析

这是一位肾透明细胞癌的术后基因检测结果

VHL S168fs，丰度35.1% TP53 H179Y，丰度14.1%TSC1 D872fs，丰度13.6%

MSS，TMB 4.99/Mb

从基因检测结果看，本病例为MSS，低TMB，PD-1抗体的有效率低。

VHL为肿瘤抑制基因，移码失活突变导致抑癌功能丧失。此基因突变，为肾透明细胞癌的驱动突变，占散发性透明细胞癌中的14%-61%。大量的研究表明，VHL基因突变在肾透明细胞癌的发生发展中占据着主导的地位，肿瘤的分裂、增殖、转移和浸润也都源于VHL基因介导的一系列因子。低氧诱导因子 (hypoxiainduciblefactor，HIF)是受VHL调控的转录因子，具有调节细胞增殖 、肿瘤血管生成 、代谢等重要功能。在肾细胞癌中，VHL突变除了导致HIF不能降解，HIF控制的下游基因表达增强，还可能通过其他途径影响肾细胞癌的发生发展。贝伐单抗，索拉非尼，索坦，阿西替尼均可抑制VEGF及其受体 。

TP53为著名的抑癌基因，是细胞周期相关基因，通过调控细胞周期相关蛋白的合成在细胞增殖和凋亡方面发挥重要的作用。此基因突变，通常会影响PFS与OS，是肾癌的一个不良预后 。

TSC1 D872fs为功能失活突变，TSC1和TSC2基因一样是肿瘤抑制基因，突变后抑制功能失活。TSC1/2是mTORC1的关键负调控因子，而mTORC1是一种调节癌细胞生长的中枢生长因子，该基因的缺失突变也被认为会导致mTOR通路的激活。临床证据显示，多种肿瘤中TSC1功能缺失变异与mTOR抑制剂敏感性相关，抑制活化的mTOR信号可作为TSC1功能缺失变异肿瘤的可行治疗策略。

据统计，初治的肾癌患者有约28%~30%存在PI3K-AKT-mTOR信号通路的改变，而随着治疗的推进，临床发现，一线使用TKI及进行后线包括免疫治疗后，PI3K-AKT-mTOR信号通路活化的机会大大增加。这提示肾癌患者有mTOR抑制剂的治疗前景。

以下图为pi3k/akt/mtor信号通路

综合分析，此为VHL/TP53/TSC1基因突变驱动的肾透明细胞癌，针对VHL和TSC1基因突变，可以选择索坦或阿西替尼或仑伐替尼联合依维莫司。针对TP53，可以选择帕唑帕尼联合组组蛋白脱乙酰酶抑制剂伏立诺他（Vorinostat），因为有研究显示帕唑帕尼联合伏立诺他对TP53热突变有效。鉴于病人索坦并无疗效，而帕唑帕尼也是一个多靶点酪氨酸酶抑制剂，因而可以选择如下方案：帕唑帕尼或仑伐替尼+依维莫司联合伏立诺他。