如何更有效地开发抗癌药物？基因组学来帮忙

近日，东京大学Ayako Suzuki等人在《Nature》发表报告称构建了肺癌细胞对一系列化合物反应的多组学目录。这项研究旨在研究所产生的多组学图谱及其分层策略，将有助于抗癌药物更合理、更有效的开发。

癌症需要临床测序分析确定基因型，然后对这些突变作为分子靶向药物的潜在靶点进一步分析。例如，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（gefitinib和erlotinib）和ALK抑制剂（crizotinib）分别用于EGFR突变和ALK突变的患者。现在适合大部分癌症的基因组突变模式的治疗方法已经成功，但是约30%的肺腺癌患者不能接受这种治疗方法，因为没有合适的分子靶向药物。为了克服这一缺点，全球的科学家们正在密集利用积累的基因组、表观基因组和细胞及其分子网络的转录活性的知识用于研究（例如DNA元素百科全书（ENCODE）数据库）。

事实上，用于癌症研究的细胞系的组学信息已经迅速积累起来。通过使用癌细胞系的数据，许多研究揭示了基因型和表型之间的联系的细节。但是，在一些大规模的药物筛选项目中，即使考虑到表观基因组靶向药物，也没有完全实现对不同层次的组学信息（包括表观基因组状态和干扰）的系统整合。事实上，癌症细胞的高度多样的表型，可能是由转录体和表观基因组的不同原因介导的，这些表型根据患者的原始特征和肿瘤分期而变化。因此，如果不了解这些变异，就不可能开发出有效的抗癌药物。

Ayako Suzuki等人的研究选择了95个化合物，它们代表了注释良好的批准药物和各种分子靶向药物，包括表观遗传药物和批准的受体酪氨酸激酶抑制剂，研究了由代表性药物引起的转录和表观基因组变化。一开始测量了每个药物处理细胞后的存活率，对肺腺癌细胞株的多组学及表型进行分析，然后通过基因共表达网络分析识别基因表达模块，发现了抗氧化应激反应模块，该模块包含158个基因，以NFE2L2为中心，由KEAP1-和NFE2L2突变癌的转录体特征代表。（在肺腺癌细胞中，NFE2L2的激活或其负性调节因子KEAP1的丢失经常发生）。

为了评估控制该模块的临床效果，研究人员重新分析了TCGA数据集。在一组抗氧化应激反应模块活性高的癌症（128例，25%）中，观察到明显的预后不良。然后进一步分析了其他癌症类型，并在肺癌和食管癌（198例和35例，分别为39%和19%）中发现了相同的转录失调，表明该模块在癌症中的重要性。因此，有效的药物干预策略可能具有广泛的临床意义。

Ayako Suzuki等人使用Auranofin对抗氧化应激反应模块进行药物干预，研究发现Auranofin可能通过调节NFE2L2的某些靶基因与该模块相关，但是不足以调节该模块。进一步研究通过BED抑制剂部分调节抗氧化应激反应模块，得出该模块与KEAP1-NFE2L2的失调、抗氧化通路的代谢特征和Auranofin的敏感性有关，并且可以通过表观遗传抑制剂部分调节。

体内癌症经常表现出显著的差异，尽管它们的驱动突变是相同的。根据不同癌症类型独特的多组学和表型特征，可能需要不同的治疗策略。为了为每一种癌症亚型开发一种新药，应选择合适的细胞系作为模型。因此，根据基因表达调控对癌症进行重新分类，以及根据其基因组突变模式使用当前的简单分类方案，应该提供有关致癌和肿瘤进展机制的线索，这些机制是药理学研究的目标。

来源：Doi.org/10.1038/s41598-019-55692-9