免疫治疗小常识vol.2

上一期小常识的附录中，显示了迄今为止FDA所批准的免疫检查点抑制剂疗法与CAR-T疗法。本期将简单介绍一下这两种免疫疗法的原理。

CAR-T（（Chimeric Antibody Receptor Engineered T Cell））

*CAR的结构

CAR-T疗法通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力。因此也都统称为“T细胞受体重新定向”技术。

大多数CAR包括胞外抗原结合区（由来源于单克隆抗体的轻链和重链组成，中间由带韧性的铰链区连接形成单链抗体）、跨膜区域（一般由同源或异源的CD3、CD8或CD28等二聚体膜蛋白组成）和胞内信号转导区（免疫受体酪氨酸活化基序）组成。

*CAR-T细胞的设计

为了进一步改良CAR的设计，目前开发的第三代CAR，不仅包括CD28或CD137信号域，还包括了额外的共刺激信号，新一代CAR-T能有效控制毒性。

CTLA-4（Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4）

CTLA-4的全称叫做细胞毒性T细胞相关蛋白-4，它是T细胞表面表达的一类共刺激分子。与CD28的功能类似，在T细胞激活过程中，CTLA-4能够与APC表面的CD80/CD86特异性结合来激活下游信号。

CTLA-4能够中止激活的T细胞的反应（T cell response）以及介导Treg的抑制功能。目前的研究表明CTLA-4抑制T细胞的反应主要是通过两种途径：一是通过与CD28竞争性的结合B7或者招募磷酸酶到CTLA-4的胞内结构域部分从而降低TCR（T cell receptor）和CD28的信号。另一种是降低CD80和CD86在抗原呈递细胞（APC）的表达水平或者通过转胞吞作用（transendocytosis）将它们从APC移除，这样就减少了CD28参与进行T细胞激活。此外，CTLA-4还会介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导色氨酸降解酶IDO的表达，从而导致TCR的抑制。CTLA-4抗体通过结合CTLA-4来减少Treg，激活TCR。

PD-1/PD-L1（programmed cell death protein 1/ ligand 1）

T细胞有“人体卫士”之称，可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤攻击。但是肿瘤细胞是比较狡猾的 ，肿瘤细胞挟持了机体的“自然保护机制”，通过高表达PD-L1，和免疫细胞上的PD-1结合，抑制T细胞活性，避免了免疫细胞的攻击，当两个小手（PD-1与PD-L1）结合后，便提供了抑制性信号，诱导了T细胞凋亡、抑制T细胞的活化和增殖。

随之，越来越多的T细胞被肿瘤细胞“俘获”而失去了活性，所以人体的免疫力也越来越低，这也是为什么肿瘤患者的免疫力会低于正常人、并且没有进行及时的抗肿瘤治疗的情况下肿瘤增长迅速的原因。

PD-1/PD-L1抑制剂的作用就是，阻断肿瘤细胞PD-L1和T细胞PD-1的结合，让T细胞能攻击肿瘤细胞。

下期将着重讲解PD-1/PD-L1抑制剂的多中心、权威临床研究，请持续关注衡道病理！