【衡道丨文汇】鼻腔鼻窦部小蓝圆细胞肿瘤病例讨论

今天的衡道病理文汇，上海瑞金医院的笪倩老师带来的鼻腔鼻窦部小蓝圆细胞肿瘤病例讨论，和小衡一起读读吧。

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上海瑞金医院

主治医师 硕士

笪倩

病例一

临床资料

患者男性，50岁。

回吸涕带血4月余，症状反复发作。

CT示双侧上颌窦炎、筛窦炎、左侧鼻息肉。

血清学检查无异常。

大体检查

左鼻腔肿物，灰白色碎组织一堆，大小2.0×1.0×1.0cm。

镜下所示

低低倍看到息肉样肿物，肿瘤位于黏膜下层，境界比较清楚。

中倍镜表面衬附着正常的纤毛柱状上皮，细胞无异型；黏膜下层的肿瘤部分排列成巢状、带状，间隔以丰富的血管纤维间质。

局部区域肿瘤细胞丰富，细胞排列成分叶状、条索状或者巢状，境界较清楚，间隔丰富的血管纤维间质。

肿瘤被致密的纤维血管分割。

肿瘤细胞形态一致，但肿瘤细胞边界不清晰，小圆形核，胞质较少，核染色质粗到细不等，散在分布，胡椒粉样，核仁不明显；本例中核分裂可见，未见坏死。

部分区域可见菊型团样结构。

高倍镜示丰富的血管纤维间质，局部区域可呈血管瘤样结构。

鉴别诊断

1、嗅神经母细胞瘤；

2、恶性黑色素瘤；

3、小细胞癌；

4、Ewing肉瘤／原始神经外胚叶肿瘤(PNET)；

5、淋巴造血组织的恶性肿瘤；

6、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤；

7、横纹肌肉瘤。

免疫组化标记结果

免疫组化标记结果

肿瘤细胞 AE1/AE3（核旁点状+），SYN（+），CgA（部分+），CD56（+），NSE（+），P63（少量+），Ki67（热点区约30%+）；CK7（-），CK5/6（-），P40（-），GFAP（-），S-100（-），SMA（-），Desmin（-），CD34（-）。

最终诊断

「左鼻腔肿物」嗅神经母细胞瘤，Hyams grade：2级。

病例讨论

嗅神经母细胞瘤(olfactory neuroblastoma，ONB)，来源于鼻腔鼻窦嗅上皮的恶性神经外胚层肿瘤。

• 发病年龄呈现50—60岁的单峰分布；男女性别及种族没有显著差异。

• 好发生于嗅黏膜区，可浸润累及邻近的筛窦、上颌窦、蝶窦和额窦，也可向颅内和眼眶侵犯。

• 主要症状是持续数月、数年的单侧鼻堵(70％)，鼻出血(46％)，还可以出现头痛、溢泪、嗅觉缺失及视觉改变等。

• 典型的影像学表现为鼻腔顶部混浊性肿物，可累及周围解剖部位。

图片选自《WHO Classification of head and neck tumours，4th edition》。

大体检查

呈息肉状，灰红色，富含血管，质地较软、脆，触之易出血；直径1cm-肿块充满整个鼻腔并蔓延至鼻窦、眼眶或颅窝。

图片选自《WHO Classification of head and neck tumours，4th edition》。

组织学特点

1. 肿瘤位于黏膜下层，分叶状、巢状或条索状，少数肿瘤表现为弥漫性生长方式，境界清楚；镜下细胞形态兼具神经上皮瘤和神经母细胞瘤的特征，混合存在且彼此可呈移行分布。

2. 多数肿瘤细胞大小形态一致，所谓的「小、蓝、圆细胞」，呈小圆形或小梭形，胞质稀少，核膜不清，核浆比高，小圆形核，核染色质粗到细不等，散在分布，核仁不明显，常缺乏异型核、核分裂和坏死，但在恶性程度较高的肿瘤中可出现伴有明显核仁的异型核、核分裂增多和坏死，被明显的纤维血管性间质分隔，呈小叶状结构。

3. 肿瘤细胞边界不清，呈合胞体样外观，周围围绕以神经原纤维基质，其实际上是神经细胞突起相互纠集而成。可以见到两种类型的菊形团：Homer—Wright菊形团和Flexner-Wintersteiner菊形团。

4. 间质血管有时增生明显，可呈血管瘤样，有时可见嗅上皮的不典型增生、乳头状增生、原位肿瘤及早期浸润。

5. ONB是神经外胚层起源的鼻腔的恶性肿瘤，具有多向分化的特性；可有神经节细胞、含黑色素的细胞和异向分化细胞存在；可伴有腺样、鳞状、畸胎瘤、横纹肌母细胞分化。间质特殊表现：伴有间质的钙化。

A：低级别ONB由单个和融合的小圆形细胞巢组成，位于轻度透明或水肿的基质；

B：低级别ONB具有真菊型团（Flexner-Wintersteiner rosettes）；

C：ONB具有丰富的神经纤维基质；

D：高级别的ONB的肿瘤细胞核深染，具有假菊型团（Homer Wright rosettes）；

图片选自Head and Neck Pathol (2016) 10:85–94。

ONB分级系统采用的是1988年提出Hyams分级系统，分为以下4级：

ONB免疫组化表型特征

1、肿瘤细胞神经内分泌标记物阳性，包括NSE、CgA、Syn、S-100蛋白和CD56；

2、其中NSE阳性率可近100％，虽然其特异性不强，但可作为ON诊断的参考条件之一。

3、CgA在分化差的肿瘤细胞阳性率低，Syn的敏感性优于CgA，且更具特异性。

4、Syn、S-100和CgA等具有支持诊断价值，其阳性率普遍较低，但阴性结果不能排除诊断。S-100蛋白着色于小叶周边的支持细胞及神经丝束，故在分化差的肿瘤中阳性表达率低。

图片选自Head and Neck Pathol (2016) 10:85–94。

5、CK通常呈阴性，仅在有鳞状上皮分化时部分细胞呈散在灶状阳性。EMA、LCA、HMB45、desmin、CD99和vimentin通常呈阴性，Ki-67约10％～50％阳性；随着肿瘤分级的增加，Bcl-2的表达率增高。

尽管ONB的进展迅速，但是对于ONB的分子生物学研究进展十分有限，并缺乏靶向治疗。有文献报道通过NGS证明FGFR3在ONB中的高表达，这提示FGFR3可能是这些侵袭性肿瘤的一个治疗靶点。

小结ONB诊断思路

1. 发病的特殊部位；

2. 肿瘤细胞组成的细胞团巢分布于由神经突起缠绕形成的嗜酸性纤维基质及血管间质背景中；

3. 免疫组化示S-100蛋白特征性的只表达于肿瘤小叶周围的支持细胞；

4. 通过一系列免疫组化排除其他鼻腔鼻窦小细胞恶性肿瘤。

ONB治疗及预后

ONB的生物学行为差异很大，从肿瘤缓慢生长、病人带瘤存活20年以上，到具有高度侵袭性、广泛浸润转移、于几个月内死亡。大多数肿瘤有局部侵袭性而累及邻近组织(眼眶和颅腔)。局部复发和远处转移可发生于确诊后数年。15％-70％的患者会有局部复发。对于ONB的治疗方案目前还没有统一的认识，主要方法有手术、放疗、化疗或联合使用。多数学者认为完整的手术切除辅以术后完整疗程的放疗可以达到最好的治疗效果。

鉴别诊断

鼻腔鼻窦小圆细胞恶性肿瘤(small round blue cell  tumors, SRBCT)，通常是指形态学上瘤细胞体积相对较小、核深染、核浆比较高的一组恶性肿瘤，其包括：嗅神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、恶性黑色素瘤、小细胞癌、Ewing肉瘤／原始神经外胚叶肿瘤(PNET)、淋巴造血组织的恶性肿瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、间叶性软骨肉瘤、NUT癌、低分化的滑膜肉瘤等，下面就我们在工作中碰到的鼻腔鼻窦小圆细胞恶性肿瘤3例简单地与大家分享，以便在我们工作中加强鉴别诊断的认识。

病例二

临床资料

患者男性，69岁；

主诉：右侧面部肿痛4月余；

现病史：右侧上颌窦肿胀，右侧中鼻道见红色肿物；

大体检查

右侧鼻腔肿物，灰白灰黑色组织一块，大小0.7×0.3×0.3cm；

镜下形态

低低倍镜下肿瘤细胞丰富，排列成巢或成片状。

肿瘤细胞围绕纤维血管分布。

肿瘤细胞小到中等大小，细胞胞界不清，核浆比例高，核浓染，可见嗜碱性的核仁，病理性核分裂像常见。

免疫组化标记

免疫组化标记结果

肿瘤细胞AE1/AE3（+），CAM5.2（+），CD99（+），TTF-1（个别+），CD56（部分+），SYN（少量弱+），NSE（少量弱+），Ki67（约80%+），CK5/6（-），P40（-），P63（-），P16（-），CgA（-），CK7（-），CK20（-），SSTR2a（-），CD20（-），CD3（-），S-100（-），CD57（-）；原位杂交EBER（-）。

最终诊断

「右侧鼻腔肿物」小细胞癌。

病例讨论

• 神经内分泌型小细胞癌(SCCNET)，临床特征发病年龄26～77岁，平均49岁，最常见的原发部位是鼻腔顶部和后部，鼻窦原发而无鼻腔受累者占45％。患者有面部疼痛、鼻部症状、眼球突出、嗅觉丧失或牙源性感染等。易局部复发和远处转移，预后差，但很少出现副肿瘤综合征。

• 影像学表现为鼻腔软组织影，常侵及筛窦、上颌窦，破坏窦壁及眼眶。

• 大体检查肉眼呈灰白色至半透明的息肉样肿块。

• 镜下肿瘤富于细胞，肿瘤细胞小到中等大小的细胞，生长方式多样，呈片状、条索状、带状；细胞核浆比例高，核浓染，核仁缺失或偶见嗜碱性核仁，核的染色质有「胡椒粉」样颗粒感；病理性核分裂象常见，坏死、出血和挤压的人工假象是其突出的特点。鳞状上皮细胞灶可以偶尔出现，腺样或导管分化极少见，菊形团罕见。

• 免疫组化标记中CK多为核周复合体灶状阳性，也可有阴性。CD56和p63通常阳性，NSE、S-100、Syn和CgA表达不一；部分病例可TFF-1阳性。

病例三

临床资料

患者女性，55岁。

主诉：前额头疼1月余。

现病史：CT提示右侧筛窦占位，累计蝶窦。无其他疾病史。

大体检查

右侧鼻腔肿物，灰红色碎组织一堆，直径0.6cm。

肿瘤细胞弥漫性分布，低低倍镜下成息肉状。

间质中可见纤细的血管。

局部区域明显色素沉着。

肿瘤细胞差异较大，胞界不清，胞质成嗜伊红色，核浆比高；部分细胞含有核内假包涵体，部分细胞核仁明显。

免疫组化标记（ACE染色）

免疫组化标记结果

肿瘤细胞Vimentin（+），S-100（少量+），SOX-10（部分+），HMB45（+），Melan A（+），MiTF（部分+），PNL-2（+），CD99（+/-），Ki67（最高处15%+），AE1/AE3（-），SYN（-），Desmin（-），LCA（-），GFAP（-），SMA（-），CD117（-）；CD34（血管+）。

最后诊断

「右鼻腔新生物」：恶性黑色素瘤，请临床除外转移后考虑该处原发。

病例讨论

• 约占头颈部恶性黑色素瘤(简称恶黑)的4％。种族间的发病率存在一定差异。好发于40～70岁成人，男性稍多见；81％发生于鼻腔，其中以鼻甲和鼻中隔前下部最多见，鼻窦中以上颌窦最多见。

• 主要症状为鼻部症状和面部变形；影像学检查表现为鼻腔内填充软组织密度影，可有周围骨质破坏，筛顶、筛板或眶内壁骨板密度增高。

• 大体检查呈息肉状、结节状，质脆或较坚实，直径平均2-3cm，可有出血、坏死；切面为淡红、淡褐或棕黄色。

• 肿瘤组织结构及瘤细胞形态变异大，可见上皮样细胞、梭形细胞、透明细胞、浆细胞样细胞、痣样细胞、印戒细胞样细胞和多核瘤巨细胞等；胞质淡嗜酸或嗜双色性，黑色素不明显或数量很少，核大圆形、椭圆形，核浆比高，有嗜酸性核仁和核内包涵体；病理性核分裂象常见。部分病例可见血管和神经的浸润；肿瘤内或邻近组织中可见炎症细胞浸润，肿瘤坏死常见，有时薄壁血管增生较明显。瘤旁黏膜上皮内可见数量不等的黑色素细胞或原位黑色素瘤。

• 免疫组化标记Vimentin、S-100、SOX-10、MelanA阳性，HMB45和酪氨酸酶的表达可有变化，上皮和肌肉标记阴性。另外，BAP-1、CD117、CD99和CD56等可有不同程度的阳性。

病例四

临床资料

患者女性，49岁。

主诉：左侧鼻塞流涕2月余，伴有头晕、恶心一周。

现病史：MRI提示左侧鼻腔肿块，累及左侧筛窦及上颌窦，后鼻孔，部分骨壁骨质破坏，左侧鼻咽旁肿大淋巴结。

大体检查

鼻咽皮下结节活检，穿刺组织3条，长0.6-1.5cm，直径0.1cm。

镜下形态

低低倍镜下见穿刺组织，可见瘤细胞成弥漫性分布。

部分区域可见凝固性坏死区域，浸润性生长，浸润至周围脂肪组织。

肿瘤细胞局部围绕血管，并侵犯血管。

肿瘤细胞由大、中、小三种细胞组成，胞浆淡染或透亮。

高倍镜下胞质成颗粒状，细胞核核型不规则，核仁不明显或者有小核仁，核分裂可见。

免疫组化标记

免疫组化标记结果

肿瘤细胞CD2（+），CD3（+），CD56（+），TIA-1（+），Granzyme B（+），Perforin（大部分+），Bcl-6（+），Ki67（95%+）；CD21（-），CD20（-），CD10（-），CD79α（-），CD4（-），CD5（-），CD8（-），CD7（-），AE1/AE3（-），CD30（-），MUM-1（-）；EBV原位杂交：EBER（+）。

最终诊断

「鼻咽皮下结节活检」结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型。

病例讨论

结外NK／T细胞淋巴瘤，鼻型

• NK／T细胞淋巴瘤好发于亚洲、墨西哥、中美和南美地区。发病年龄4～85岁，以青、中年居多，男女之比为3：1，中位年龄45岁。

• 原发部位最多见于鼻腔，其次为鼻腔周围相邻区域；有高热及局部症状，影像学检查有相应发现，晚期可发生远处播散。

• 镜下可见异型性明显的淋巴样细胞增生浸润，可以是小、中、大或者间变细胞，胞浆透亮或者淡染，染色质呈颗粒状，核型不规则，核仁不明显或者有小核仁；肿瘤会出现凝固性坏死和炎症性的背景。

• 免疫组化染色示瘤细胞CD2、CD56、CD3e、GrB、TIA-1和perforin阳性，Ki67增殖指数较高。原位杂交EBER阳性(约100％)。

在鉴别诊断过程中还需要考虑到横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)及Ewing肉瘤／外周原始神经外胚叶瘤(PNET)等。

横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)

• 横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)常见于儿童或年轻人，常见于儿童或年轻人，是儿童最常见的肉瘤。

• 发病年龄从2个月～69岁。无明显性别差异。

• 大体肿瘤呈葡萄状或息肉状，切面呈黏液水肿样，常伴感染、出血、坏死。

• 镜下可见4种类型：胚胎性、腺泡性、多形性、硬化性，最新文献报道有上皮样。胚胎型好发于头颈部，尤其为眼眶，鼻腔、鼻窦；聚集的瘤细胞和疏松、黏液样的中胚层组织组成，细胞丰富的致密区和细胞稀疏的黏液区交替出现，可围绕血管；肿瘤细胞可由圆形、星状演变为蝌蚪状、带状、网球拍样、蜘蛛状等，还可以出现瘤巨细胞。

• 免疫组化瘤细胞desmin、MSA、MyoDl和myogenin阳性，部分病例非特异性表达CD56和CD99。遗传学胚胎型11p15上存在等位基因缺失，腺泡型有t(2：13)(PAX3．FKHR)等。

Ewing肉瘤／外周原始神经外胚叶瘤(PNET)

• 共同的多能干胚胎性神经外胚叶细胞起源，形态相似，都有t(11；22)(q24；q12)易位的染色体标记，并可检测到其异位融合基因EWS／FLI-1的表达，属于同一家族肿瘤。

• 可发生于任何年龄组，鼻腔鼻窦EWS／PNET最常发生于上颌窦和鼻前庭，在临床及影像学上缺乏特异性症状，为局部肿胀伴剧烈疼痛、鼻塞。

• 大体肿瘤呈灰白、灰红色，圆形或椭圆形；切面实性，常伴有出血、坏死，质地较软，无明显包膜，与周围组织境界较清楚。

• 镜下肿瘤由一致的小-中等大小的圆形细胞或卵圆形细胞组成，部分肿瘤细胞为梭形；核圆形或不规则，染色质细腻或斑点状，核浆比高，有较多核分裂；凝固性坏死常见。肿瘤细胞或弥漫密集分布，或呈分叶状结构，或形成腺泡状结构，可出现真性或假性菊形团。

• 免疫组化CD99、vimentin和FLI-1阳性，偶尔可见vimentin阴性，约25％的病例CK阳性。其他神经标记物阳性结果不定。

促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT）

• 好发于青少年腹腔、盆腔内的高度恶性的小圆细胞肿瘤，不足5%的发生于其他部位，包括鼻旁窦。

• 大体检查：灰白色肿块，多结节状、分叶状，外表光滑，质地坚实。

• 镜下由大小不一、外形不规则的小圆细胞巢组成，部分细胞巢中央见灶性坏死或伴有囊性变；肿瘤细胞排列紧密，核圆形、卵圆形，深染，核仁不清，核分裂像可见；瘤巢内可见Homer-Wright菊型团，周围见大量增生的致密纤维结缔组织，伴有玻璃样变性。

• 瘤细胞显示多向分化，免疫组化主要表达AE1/AE3，CAM5.2，EMA， Desmin，Vimentin，NSE等，特征性的Desmin，Vimentin 核旁点状阳性。

• 遗传学90%以上病例含有特征性EWSR1-WT1基因融合。

参考文献

1. WHO Classification of head and neck tumours，4th edition

2. 鼻腔鼻窦小圆细胞恶性肿瘤的病理诊断及鉴别诊断。刘红刚。诊断病理学杂志2014年7月第21卷第7期

3. Comprehensive Molecular Profiling of Olfactory Neuroblastoma Identifies Potentially Targetable

FGFR3 Amplifications. Lorena Lazo de la Vega et al. Molecular Cancer Research DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-17-0135

4. 嗅神经母细胞瘤的临床病理特征及研究进展。孙健等。J Clin Exp Pathol 2008 Oct；24(5)

5. Neuroendocrine Neoplasms of the Sinonasal Tract:

Neuroendocrine Carcinomas and Olfactory Neuroblastoma. Ketan Shah et al. Head and Neck Pathol (2016) 10:85–94

在2019年8月30日瑞金疑难病例讨论中笪倩老师也做了详细的讲解，点击小程序卡片进入课程。

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