盘点首个获CFDA批准的SGLT-2抑制剂的特点！
中国是糖尿病大国，发病率位居世界第一，疾病负担严重，2型糖尿病（T2DM）患者心血管风险较非糖尿病人群高2~4倍，心血管疾病仍是导致T2DM患者死亡的首要原因。2017年，恩格列净作为首个获国家食品药品监督管理局（CFDA）批准的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂重磅登陆中国。恩格列净更是以降低心血管死亡风险达38%的突出疗效令全球瞩目。三年荏苒，恩格列净治疗了成千上万的T2DM患者，极大改善了患者的生活质量，为糖尿病管理带来了突破瓶颈的变革。肾脏在维持人体内葡萄糖平衡中发挥着至关重要的作用，正常成年人平均每天经肾小球滤过的葡萄糖约180g，其中90%在肾小管处被SGLT-2重吸收。在T2DM患者中，肾小管SGLT-2表达上调，葡萄糖重吸收增加、肾糖阈升高，因而血糖相继升高。恩格列净可通过高选择性抑制近端肾小管上的SGLT-2，降低肾小管对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖从尿液中排出[1-2]。恩格列净独特的作用机制在降糖的同时还可为患者带来减重和降压的获益，多方位改善患者的代谢分担。
一项纳入899例既往未接受降糖药治疗的T2DM患者的多中心、随机、安慰剂对照，Ⅲ期临床试验结果表明，恩格列净可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c），特别是对于HbA1c≥8.5%的患者，恩格列净降低HbA1c水平可达1.45%（P均＜0.001）[3]。在双联、三联治疗方案上，恩格列净的降糖疗效同样显著。另外两项Ⅲ期临床研究结果显示，恩格列净联合二甲双胍或联合二甲双胍+磺脲类，HbA1c分别降低0.70%或0.82%，下降幅度显著高于安慰剂组的0.13%或0.17%（P均＜0.001）[4-5]。
一项随机、双盲、设立平行组的III期临床试验，评估恩格列净用于12周内未接受过药物治疗的T2DM患者中的疗效和耐受性，结果显示，恩格列净单药治疗较安慰剂显著降低T2DM患者体重2kg、减少腰围1.6cm（P均＜0.001）[6]。
发表在Lancet Diabetes & Endocrinology上的一项研究表明，T2DM伴血压控制不佳的患者，利用恩格列净治疗24周后的收缩压较安慰剂显著降低4.6mmHg（P=0.0019），血压达标比例约为安慰剂组的2倍（P=0.0062）[6]。除疗效外，里程碑式研究——EMPA-REG OUTCOME更是为恩格列净的安全性增添了浓墨重彩的一笔，令全球瞩目。EMPA-REG OUTCOME是证实恩格列净具有心血管获益的全球首个标准的心血管结局研究（CVOT）。EMPA-REG OUTCOME研究结果表明，相较安慰剂，恩格列净可显著降低患者心血管死亡风险达38%（P＜0.001）[7]，预期寿命可延长1~4.5年[8]，同时在标准治疗的基础上加用恩格列净可显著降低3P-MACE（3终点-主要心血管不良事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）风险达14%（P=0.04）[9]。除心血管获益外，EMPA-REG OUTCOME研究更证实了恩格列净在改善肾脏结局方面的作用，研究结果显示，恩格列净可显著降低新发肾病或肾病恶化风险达39%（P＜0.001）[10]。
图4 相关研究结论
药品安全与患者的身心健康密切相关，因此相比疗效，安全性更是临床用药的重中之重。恩格列净总体安全性良好，其拥有全球超过7百万人年的安全应用经验，临床可放心使用。由于突出疗效与良好的安全性，恩格列净被全球广泛应用，成为糖尿病药物领域的实力新星。据2019 年全球药物销售额 TOP100分析报道，恩格列净为全球处方最多的SGLT-2抑制剂，且已获全球70多个国家指南推荐。其中最新版ADA/EASD共识、2018年美国心脏协会（ACC）共识及2019ESC/EASD指南作出的主要推荐如下[11-14]：图5 备受众多权威指南青睐的优选SGLT-2抑制剂值得一提的是，基于恩格列净的创新作用机制、独特的药理学特性以及推动T2DM治疗变革的里程碑式研究结果，恩格列净于2018年获得了被誉为“医药界诺贝尔奖”的“国际盖伦奖”。2019年，恩格列净更是通过我国医保谈判以全球最低纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，造福更多糖尿病患者，真正减轻患者个人经济负担。今年是EMPA-REG OUTCOME研究发布的5周年，EMPA-REG OUTCOME试验作为“变革者”，它向我们证实了T2DM的心血管并发症是可以通过降糖药物来改善的，这是历史性的突破。在近5年的时间里EMPA-REG OUTCOME研究先后发表了50篇文献，涵盖了心血管、肾脏、安全性以及卫生经济学内容，取得了重要成就，为指导临床用药提供了大量循证依据。不恋过往，不畏将来，恩格列净在糖尿病领域的探索不会停歇，下一个5年，它又将带来哪些惊喜？让我们敬请期待！
*欧唐静在中国批准适用于治疗2型糖尿病，配合饮食运动控制，可以单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物治疗改善2型糖尿病患者的血糖控制。
1. Gerich JE. Diabet Med. 2010; 27: 136-142.
2. DeFronzo RA, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012; 14: 5–14.
3. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3):208-219.
4. Häring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37(6):1650-1659.
5. Häring HU, et al. Diabetes Care. 2013;36(11):3396-3404.
6. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3):208-219.
7. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
8. Claggett B,et al. Circulation. 2018 Oct 9;138(15):1599-1601.
9. Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2.
10. Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323.
11. Davies MJ, et al.Diabetes Care.2018 Dec;41(12):2669-2701.
12. American Diabetes Association. Diabetes Care, 2019,42(Supppl.1):51-5193.
13. Das SR, et al.J Am Coll Cardiol. 2018 Dec 18;72(24):3200-3223.
14. http://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz486
审批编码：PC-CN-101948
